结缔组织病合并发热129例临床分析

张智勇 林素仙 姜建昌 王胜男 卢阳 杨美绿 陈萍

结缔组织病（connective tissue disease，CTD）是一种主要侵犯全身结缔组织和血管的自身免疫性疾病。结缔组织分布的广泛性决定了此类疾病临床表现的多样性，它常累及全身多个脏器系统。但此类疾病也有很多共性，如长期不规则发热、病情反复，抗菌药物治疗无效而糖皮质激素治疗能缓解。发热是CTD的常见症状，几乎所有CTD均可导致发热，是长期不明原因发热的原因之一。临床研究发现CTD在发热待查的原因中占比为6.1%～16.9%，尤以成人斯蒂尔病（adult onset still disease，AOSD）和血管炎最常见[1-2]。同时，CTD 合并感染时也常会导致发热，鉴别CTD性发热还是合并感染所致的发热是临床常遇到的问题。笔者对我院CTD合并发热患者进行回顾性分析，旨在提高对该类疾病的鉴别能力。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2015年7月至2017年10月我院风湿免疫科住院诊治的129例CTD合并发热患者的临床资料，男 25 例，女 104 例，年龄 19～82（54.6±16.8）岁，体温37.7～40.3℃。收集患者的一般情况、发热病因、疾病诊治情况（是初诊或复诊）、发热起病时间（是院前发热或院内发热）等。

1.2 诊断标准 所选患者中类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性硬化（systemic sclerosis，SSc）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、皮肌炎/多发性肌炎（dermatomyositis/polymyositis，DM/PM）、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV）、白塞病（Behcet’s disease，BD）、AOSD、干燥综合征（Sjogren’s syndrome，SS）、未分化结缔组织病（undifferentiation connective tissue disease，UCTD）的诊断均符合美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）和欧洲抗风湿病联盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）推荐的分类诊断标准。排除功能性发热（如生理性发热、季节性发热、运动后发热、神经功能性发热等）者。发热病因确认方法：临床病情演变经过和（或）治疗效果；体液、血清及病原学等检测；影像学和病理学检查，包括组织活检、骨髓细胞学检查、CT/MRI检查等。

1.3 统计学处理 应用SPSS 19.0统计软件，计数资料用百分数表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CTD分布情况 129例CTD合并发热的患者中，RA 48例（37.2%），SLE 24例（18.6%），PM/DM 15例（11.6%），BD 12例（9.3%），UCTD 11例（8.5%），硬皮病8例（6.2%），SS 7例（5.4%），AAV 3例（2.3%），ASOD 1例（0.8%）。

2.2 病因分析 129例CTD合并发热病因构成中，疾病活动52例（40.3%），继发感染72例（55.8%），药物热5例（3.8%），肿瘤2例（1.6%）。

52例疾病本身活动发热中RA 16例（30.8%），SLE 14例（26.9%），UCTD 9例（17.3%），BD 5例（9.6%），AAV 3例（5.8%），DM3例（5.8%），SS 1例（1.9%），ASOD 1例（1.9%）。

72例继发感染中肺部感染34例（47.2%），以细菌感染为主25例（73.5%），还有真菌4例、肺结核2例、肺脓肿1例；上呼吸道感染14例（19.4%）；泌尿道感染2例（2.7%）；软组织感染 3例（4.2%）；带状疱疹 3例（4.2%）；肠道感染3例（4.2%）；淋巴结炎1例（1.4%）；上颌窦感染1例（1.4%）；败血症11例（15.3%）（其中泌尿道感染相关3例，肺部感染4例，粒细胞缺乏伴感染2例，不明原因2例）。

5例药物热中唑来膦酸注射液相关4例，抗生素相关1例。肿瘤2例（1.6%），均为肺恶性肿瘤。

其中1例SLE患者发热包括疾病活动和肠道感染共同参与，ASOD患者起初因疾病活动住院，住院过程中出现药物热。

2.3 初复诊及不同发热起病时间者病因比较 初诊患者发热以疾病活动为主，其疾病活动+其他的比率明显高于复诊患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。复诊患者发热原因以继发感染为主，其继发感染的比率明显高于初诊患者，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。院前发热患者的发热原因以疾病活动多见，而院内发热患者以继发感染为主，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 不同发热起病时间的病因比较[例（%）]

3 讨论

发热是临床常见症状之一，其原因复杂、表现各异。至今不明原因发热仍然是困惑临床医师的常见难题之一，而作为不明原因发热的常见病因CTD表现发热症状多见[3]，且CTD发热还往往可能由于合并感染所致，并且诱发、加重原发疾病，此时鉴别发热是疾病本身症状还是继发感染显得尤为重要，必将导致截然不同的治疗措施。因此，提高对CTD合并发热的认识水平，才能采取针对性治疗，提高疗效。

本组患者中疾病本身活动发热52例，包括RA、SLE、UCTD、DM、AAV、BD、PSS、ASOD，而入组的 8 例SSC均非疾病活动发热，与文献报道一致[4]。CTD发热常由于一系列免疫异常反应产生大量的IL-2、IL-6、TNF-α等炎性介质作为内源性致热原引起，发热形式多样、可持续高热或低热、间歇发热，时间可长可短，可首发，也可在疾病过程中出现[3]。CTD发热多发生在起病初期或虽经治疗仍未得到有效控制之时，是其处于活动的结果，常有原发病的症状、体征及实验室检查异常[5]。

SLE在病程中约有80%的患者出现发热，其中50%左右以发热为首发症状。SLE疾病本身引起的发热多发生在疾病活动期，除发热外，常还存在其他提示病情活动的表现。RA患者在发热同时需注意其各关节疼痛的特征，有些在出现明显关节症状前可有数周的低热，少数患者可出现高热。RA疾病活动时常伴血沉及C-反应蛋白等炎症指标升高，部分患者伴有关节外症状如类风湿结节、肺间质病变、类风湿血管炎等。PM/DM是横纹肌非化脓性炎性肌病，常伴发热，表现为中低度热，甚至高热，常有肌酶升高，四肢近端肌无力等表现，但患者发热可与肌肉症状不平行。SS约半数患者出现低热，偶有高热，紫癜样皮疹具有特征性，免疫球蛋白、血沉常升高。血管炎是一组以血管的炎症与破坏为主要病理改变的异质性疾病，都常伴有发热，在Zenoa[6]的研究中发现巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛在非感染性疾病中导致发热的比率为47.4%，是引起老人不明原因发热常见原因。在发热性疾病出现多系统损害、进行性肾功能不全、肺部多变或固定的阴影空洞、多发性神经根炎、紫癜性皮疹或网状青斑、无脉或血压升高、不明原因的耳鼻喉或眼部病变等不能解释的情况，均需考虑血管炎的可能。ASOD以高热、一过性皮疹、关节炎和白细胞升高为主要表现，临床并不少见，发热几乎见于所有的患者（98%～100%），易伴肝脾肿大、淋巴结肿大、咽痛等，与败血症发热主要区别是各种微生物培养阴性，抗菌药物治疗无效。

本组病例中发热是CTD继发感染者72例，其中以肺部感染为主，占34例，肺部感染以细菌感染为主25例，还有真菌，肺结核，肺脓肿等；其他感染包括上呼吸道感染，泌尿道感染，软组织感染，带状疱疹，肠道感染，淋巴结炎，上颌窦感染等，更有11例出现败血症等严重感染。CTD由于系自身免疫性疾病，患者长期、大剂量服用糖皮质激素和使用免疫抑制剂，免疫力低下，非常容易继发感染。

正如本组患者提示最常见的感染部位为肺，其他包括泌尿系，肠道，皮肤及血流等。CTD是一种主要侵犯全身结缔组织和血管的自身免疫性疾病，常累及全身多个脏器系统，肺脏是较易受累的器官之一。间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是 CTD 最常见的肺脏受累表现。ILD导致肺结构与功能等改变，可能与易继发肺部感染存在一定的相关性。本组患者中继发肺部感染的患者大都有不同程度的肺间质改变，肺间质病变合并肺部感染患者，病情常较复杂，进展较快，部分表现为反复感染，细菌、真菌混合感染等。CTD患者尤其合并ILD患者，当出现发热时，尤其需谨慎继发肺部感染可能。

本组患者提示最常见的病原微生物是细菌，还包括病毒，结核菌及真菌，后两者更需临床注意[7]。近年来结核感染呈增高趋势，临床肺结核及其他部位结核极为常见，当CTD患者在治疗过程中出现长期的发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难、体重下降，应怀疑是否存在结核分枝杆菌感染。工作中注意胸部X线检查、PPD试验、T-SPOT试验，不应简单、草率除外体内结核灶的存在，对于粟粒性肺结核更不应根据一次阴性胸部X线检查报告而排除。临床医生应对结核分枝杆菌感染给予足够的重视。此外，还需注意体内，尤其深部真菌感染所致发热，在结缔组织疾病患者，此类情况多见，特别是大剂量、广谱抗菌药使用后发热者。

CTD的临床表现与感染的症状、体征相互掺杂、难以区分、受激素和免疫抑制剂等药物影响、多数患者发生感染后的表现非典型。因此，凡有感染危险因素存在者应定期做全面，深入的检查，避免把感染误作疾病活动而不恰当加大肾上腺糖皮质激素和免疫抑制剂用量，导致病情进一步恶化。及早诊断，尽早给予有效的抗菌药物治疗是提高CTD感染患者治愈，降低病死率的关键。

本组药物热相关5例，其中唑来膦酸注射液相关4例，其中原发病RA2例，SLE1例，UCTD1例，他们均因合并骨质疏松予唑来膦酸注射液治疗。唑来膦酸注射液能明显改善绝经后骨质疏松患者的骨密度，并降低骨折风险[8-9]。发热是应用唑来膦酸后最常见的不良反应。Dicuonzo等[10]认为唑来膦酸可抑制细胞内法呢基磷酸合成酶，导致其上游香叶基焦磷酸和二甲基丙烯焦磷酸酯堆积，后两者促进 T淋巴细胞活化、增殖，释放TNF-α、IL-6等炎性反应介质，从而导致一过性发热和流感样症状。Khajuria等[11]研究进一步证实，唑来膦酸可通过抑制甲醛戊酸途径促进炎性反应介质释放，诱发发热、白细胞和血小板一过性降低、头痛、关节痛、肌肉痛等不良反应。随着机体对TNF-α和IL-6的清除，上述症状可消失。此类发热有明显药物使用经过，临床上较易鉴别。另1例表现为泰能及万古霉素相关发热，该例为成人STILL患者，入院时临床表现均符合成人STILL表现，但该患者PCT也较高，遂予泰能及万古霉素等治疗排除感染可能，但效果欠佳，予加用激素治疗，起初效果可，后出现体温再次升高，激素加量效果欠佳，予停用泰能及万古霉素后，体温明显控制，症状好转。该患者表现为两个阶段，开始由于疾病本身活动发热，后治疗过程中出现药物热相关。此类患者也需要引起医生的重视，平时对某一疾病的治疗效果达不到预期时，需重新思考分析，是否存在其他相关因素，甚至于之前的诊断是否成立等。

合并肿瘤是CTD患者发热的另一个较为常见的原因。本组病例合并肿瘤2例，均为肺恶性肿瘤。目前对存在于肿瘤与CTD之间的发病机制所知甚少，可能与许多治疗风湿性疾病的药物调节免疫，可以直接或间接地增加继发肿瘤有关[12]。肿瘤通常出现在受炎症和纤维化累及的脏器，包括肺，乳腺，皮肤和食管。其中肺癌的发生率升高其原因可能与肺纤维化有关。因此，在以上疾病中，当疾病控制后出现发热，除要考虑合并感染，也需排除是否合并肿瘤。

对于不同疾病诊治情况及发热起病时间的病因分析，本研究发现，初诊患者发热多由于疾病活动，而复诊患者继发感染多见，差异有统计学意义。复诊的CTD患者大多已经使用激素及免疫抑制剂治疗一段时间，免疫力常低下，是继发感染的危险因素，除了个别有不规律用药史，导致疾病活动复发的，大部分表现为继发感染。CTD患者长期的随访过程中，当出现发热时，需谨慎继发感染情况，尤其需谨慎真菌及病毒等感染，病情常凶险。本研究提示在住院过程中出现发热患者继发感染的发生率明显高于住院之前发热，差异有统计学意义。CTD患者经治疗后发热已停止在治疗过程中又出现发热，尤其需排除感染。

CTD发热的原因多种多样，主要与疾病活动，感染，合并肿瘤有关，部分患者可能在治疗过程中出现药物热等，而患者发热起病的情况及诊治经过有助于病因的分析。对于CTD患者出现发热，一定要仔细分析其发热原因，慎重处理。