胰岛素剂型研究进展

刘容 杨佩月 张倩

摘 要：胰岛素是用于治疗糖尿病的蛋白质激素，存在不宜口服，患者顺应性差以及可能会引发低血糖等问题。本文结合近年来胰岛素剂型研究进展概况和临床运用情况，对其发展方向作了初步探讨。

关键字：胰岛素；剂型

多次皮下注射胰岛素，患者顺应性低，且难以在体内模拟出24 h血糖接近正常[1]。近年来，胰岛素剂型的发展大多着力于控制胰岛素在体内释放和改进给药途径两大方面。

一、注射型胰岛素新剂型的研究

（一）胰岛素类似物

通过基因重组技术改变胰岛素中的部分氨基酸结构，使其具有速、短、中、长效降血糖的不同效果[2]。

速效胰岛素起效快、作用时间短，可有效预防餐后高血糖，常与长效胰岛素联用，可更好地维持血糖稳定。短效胰岛素半衰期短，血糖波动大，易出现夜间低血糖，限制其在临床上的应用[3]。中效胰岛素可用于夜间和空腹时胰岛素分泌不足，也可拮抗清晨高血糖。长效胰岛素可减少注射次数和血糖值的波动范围。预混胰岛素将作用时间不同的胰岛素按不同比例混合，速效、短效成分用于控制餐后血糖，中效、长效成分主要替代基础胰岛素分泌，夜间及严重低血糖时间显著减少[4]。

（二）胰岛素注射笔和胰岛素泵

胰岛素笔将胰岛素和注射器合二为一，方便患者完成注射过程[5]，并可减轻疼痛。胰岛素泵模拟生理状态下胰岛素的分泌方式，是调控血糖、控制病情、防止或减缓并发症发生的最佳治疗方法[6]，但可能会发生漏注、脱针、胰岛素泵受损等问题影响治疗效果。

（三）闭路智能胰岛素载药体系

该载药体系实现了从血糖检测到胰岛素释放再到血糖检测的闭回路，集血糖检测与胰岛素智能释放于一体[7]，使胰岛素根据体内血糖高低释放，避免低血糖等不良反应，并可减少皮下注射的次数，但胰岛素剂量较大易引起内分泌系统紊乱。

二、非注射型胰岛素新剂型的研究

（一）口服胰岛素

胰岛素口服制剂给药方便、无痛。口服胰岛素递送系统成为研究热点，Biocon 公司采用双亲聚合物化学修饰胰岛素技术研发的口服胰岛素产品IN-105正在进行III 期临床研究。Eli Lilly and Company公司采用抑制胰岛素酶解技术研发的产品AI-401正在进行III 期临床研究。Diasome Pharmaceuticals， Inc.公司采用脂质体包裹胰岛素技术研发的Oral HDV Insulin正在进行III 期临床研究。

（二）鼻腔或肺部给药

鼻粘膜的有效吸收面积大，且经毛细血管吸收可避免首过效应，提高生物利用度。肺泡的面积大，通透性好，蛋白酶活性较胃肠道低，可提高胰岛素的吸收[8]。鼻粘膜的吸收剂量有限，开发鼻粘膜助渗剂是目前的研究热点[9]。

（三）经皮肤给药

突破皮肤中角质层的物理屏障，提高皮肤的渗透性是经皮给药的难题，常联用两种或两种以上促渗方法。王美玲[10]的研究结果表明糖尿病大鼠皮肤对胰岛素的渗透性增加，糖尿病大鼠皮肤组胰岛素溶液在36h的累积透皮量是经正常皮肤组的3.2倍。

结语：

胰岛素类似物联合使用可减少毒副作用并可模拟人体胰岛素分泌曲线。胰岛素笔、胰岛素泵提高了注射胰岛素使用的顺应性。另外，口服、鼻吸、肺吸以及经皮吸收等新途径的研究也将促进胰岛素的发展。

参考文献：

[1] Jennings AM，Lewis KS，Murdoch S，et al. Randomized trial comparing continuous subcutaneous insulin infusion and conventional insulin therapy in type Ⅱdiabetic patients poorly controlled with sulfonylureas. Diabetes Care，1991，14： 738-744.

[2] 王理群，詹晓平，陈少雄等.胰岛素给药新剂型研究进展.[J]. 中国医药工业杂志2015， 46（11）：1236-1242

[3] 原海娟，胰岛素及其类似物的研究进展，生物医药，2015，06，0157.

[4] 李春援，胰岛素及其类似物的研究进展，中国医疗前沿，2007，11，85-86.

[5] Henry Howard Goldstein. Pen devices to improve patient adherence with insulin therapy in type 2 diabetes[J]. Postgraduate Medicine，2008，120（ 3） ： 172-179.

[6] 楊艳，杨莉琴，刘言，等. 722实时动态胰岛素泵血糖监测系统在临床中的应用[J]. 现代医药卫生，2015，31（增 2）：61-63.

[7] （a） Gu， Z.； Aimetti， A. A.； Wang， Q.； Dang， T. T.； Zhang， Y.； Veiseh，O.； Cheng， H.； Langer， R. S.； Anderson， D. G. ACS Nano 2013， 7， 4194.

（b） Zhang， Y. Q.； Yu， J. C.； Shen， Q. D.； Gu， Z. Prog. Chem. 2015， 27， 11 （in Chinese）. （张宇琪， 俞计成， 沈群东， 顾臻， 化学进展， 2015， 27， 11.）

[8] 沈赞聪， 张强， 魏树礼.胰岛素肺部给药对大鼠的降血糖作用.药学学报， 1999， 34：631-634 .

[9] 李德强， 赵伯钦， 张南雁， 等.肺吸入胰岛素气雾剂对实验性糖尿病大鼠的治疗作用.西安医科大学学报， 2000 ，21 ：439-441 .

[10] 王美玲. 驻极体促进胰岛素经皮吸收及其机制的研究[D].上海：第二军医大学，2015.

作者简介：刘容，女，出生于（1997-03-01），籍贯：四川绵阳，单位：郑州大学，学历：本科。杨佩月，女，出生于（1998-02-12），籍贯：陕西省，单位：郑州大学，学历：本科。张倩，女，出生于（1996-70-21），籍贯：四川绵阳，单位：郑州大学，学历：本科。