硼替佐米为基础的周疗方案治疗初治多发性骨髓瘤的疗效及安全性

周舒萍 孙妮 林颖 黄樾樾 苏童 姚荣欣⋆

多发性骨髓瘤（MM）是最常见的恶性浆细胞疾病，约占血液系统肿瘤的10%，好发于老年人，目前仍无法治愈。硼替佐米作为第一种人工合成的蛋白酶体抑制剂，已经被多项临床试验证实，能显著提高MM治疗的有效率及延长患者的生存期［1］。但目前国内外通用的硼替佐米标准疗法（1.3mg/m2，第1，4，8，11天静脉注射）引起的多种药物不良反应，尤其是严重周围神经病变（PN），会导致治疗过程中药物剂量调整及终止治疗的患者增加，从而影响硼替佐米的疗效［2］。本文探讨以硼替佐米为基础的周疗方案治疗初治MM的疗效及安全性。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2009年7月至2016年5月本院接受硼替佐米周疗方案治疗的初治MM患者39例。其中男27例，女12例；年龄46～86岁，中位年龄69岁。所有患者均有完整资料且接受至少1个疗程的治疗，均符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）MM诊断标准，采用Durie-Salmon（D-S）及国际分期系统（ISS）分期标准进行分期［3］。

1.2 治疗方案 33例患者采用VTD方案化疗，4例采用VD方案化疗，2例采用PAD方案化疗，三种方案均以28d为1个疗程。治疗同时辅以氨磷汀针保护正常细胞，盐酸托烷司琼注射液止吐，唑来膦酸注射液抑制骨质破坏，伐昔洛韦片预防性抗病毒及输血等对症支持治疗。治疗过程中如出现不良反应，根据具体情况调整药物剂量或延迟疗程。39例患者中位疗程为4个疗程。适合移植的患者中仅有1例在外院行自体干细胞移植术，治疗后返至本院继续予硼替佐米巩固治疗4个疗程。疗效达缓解的患者疗程结束后均口服沙利度胺片100mg/晚，进行长期维持治疗。

1.3 疗效评价及随访 疗效评价参照IMWG统一标准进行评定［3］，分为完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。每个疗程结束后均进行评估。计算总有效率（PR、VGPR、CR率总和）、显效时间（达PR时间）、最佳疗效时间（达VGPR或CR时间）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。所有患者在每个疗程前后均接受全面体格检查及血常规、肝肾功能、血电解质、凝血功能、血清免疫球蛋白及κ、λ轻链定量、尿κ、λ轻链定量、β2微球蛋白等检查，每个疗程结束后进行血清免疫固相电泳、骨骼X线或CT及骨髓细胞形态学检查。以住院、门诊及电话方式进行长期随访。随访终点为患者死亡或2017年1月1日。

1.4 不良反应评估 根据美国国立癌症肿瘤研究所常见毒性反应标准（NCI-CTCAE）4.03版判定。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件。采用Kaplan-Meier曲线方法进行生存分析。P＜0.05为差异有统计 学意义。

2 结果

2.1 一般资料 39例患者中IgG型16例，IgA型11例，IgM 3例，IgD 1例，轻链型7例，未分泌型1例。D-S分期：I期 1例，II期 5例，III期 33例。D-S分组中A组25例，B组14例。ISS分期：I期4例，II期20例，III期15例。维持性血液透析患者3例。

2.2 疗效反应 39例患者CR率35.9%，VGPR率7.7%，PR率 28.2%，SD率 20.5%，PD率 为 7.7%，ORR71.8%，中位显效疗程数为1个疗程，中位显效时间为43d，达最佳疗效的中位疗程数为3个，达最佳疗效的中位时间为89d。

2.3 生存分析 39例患者的中位随访时间为23个月，至随访结束，共17例患者死亡，9例患者出现疾病进展或复发，仍有13例患者处于疾病缓解或稳定状态。所有患者中位PFS 19个月，中位OS 22个月。1年PFS率66.7%，2年PFS率38.5%。1年OS率76.9%，2年OS率46.2%，见图1、2。中位DOR 25个月。疗效评价达CR、VGPR或PR的28例患者中至随访结束共8例患者死亡，死因均是疾病进展或复发。存活的20例患者中有9例在维持治疗中出现疾病进展或复发，其余11例 仍处于疾病缓解状态。8例SD患者中死亡6例，死亡原因是疾病进展或在治疗过程中发生各种重症感染及合并心力衰竭、肾衰等。

2.4 不良反应 39例患者中1～2级 PN 13例（33.3%），所有患者均未发生＞3级PN。1～2级PN的主要表现为四肢肢端麻木感，大部分为间断性，少数呈持续性，但均未影响日常活动，予以营养神经治疗后症状均可缓解。其余少见的不良反应包括皮疹、腹痛、胸闷、胸痛、肠梗阻等。因AE终止治疗患者5例，其中严重胃肠道反应2例（严重腹泻1例，麻痹性肠梗阻1例），带状疱疹1例及硼替佐米引起的间质性肺炎2例。

图1 初治MM患者的无进展生存期（PFS）分析

图2 初治M M患者的总生存期（OS）分析

3 讨论

硼替佐米作为一种蛋白酶体抑制剂，其主要的作用机制是可逆抑制26S蛋白酶体，通过稳定NF-κB的调节单位Iκ-B，抑制NF-κB的活性，干扰IL-6的分泌，有效抑制骨髓瘤细胞的增殖，同时通过减少骨髓瘤细胞中血管内皮生长因子（VEGF）的分泌发挥抗血管生成作用，诱导骨髓瘤细胞的凋亡［4］。近年来，随着对骨髓瘤生物学进一步的了解及临床上各种新药的应用，初治MM的治疗缓解率及生存率较前有了明显提高。而以硼替佐米为基础的联合治疗方案也逐渐成为治疗初治多发性骨髓瘤的标准方案［1］。VISTA研究中显示年龄＞75岁患者在接受硼替佐米静脉治疗时更易发生药物毒性反应而终止治疗，而严重的PN在完成或终止治疗的1/3患者中仍持续存在［5］。如何在维持疗效的同时减少药物毒性反应，并且让那些体质虚弱，存在多种并发症的老年MM患者耐受硼替佐米治疗，是近年来国内外学者面临的难题。

一些临床试验［6-7］已经表明延长硼替佐米的给药间隔为1周1次，可以在不改变疗效的同时减低PN的发生率。Palumbo等［6］报道的GIMEMA试验中接受硼替佐米2次/周给药与周疗患者的总有效率及3年PFS、OS率差异均无统计学意义，但在不良反应方面，患者3～4级非血液学毒性发生率从51%降至36%（P＜0.01），3～4级 PN 发生率从 28% 降至 8%（P＜0.01），同时减少因严重PN导致药物减量及终止治疗的患者（41% vs 17%，15% vs 5%）。在另一项针对初治MM的临床试验中，Reeder等［7］发现即使周疗方案组每疗程中每平方米累积硼替佐米剂量大于标准方案组（6.0mg/m2vs 5.2mg/m2），两者的诱导缓解率差异无统计学意义（ORR，93% vs 88%；VGPR，60% vs 61%），但周疗患者3～4级不良反应发生率明显低于标准疗法，且无患者发生＞3级PN。目前国内外多项硼替佐米周疗研究也得出了相似结论。

本资料中，所有患者在使用1次/周，硼替佐米诱导治疗后，其总有效率（ORR）为71.8%，CR率35.9%，PR率28.2%，与上述文献的有效率无明显差异，甚至较其具有更高的CR率。但本资料患者的中位PFS、OS仅为19个月和22个月，2年的PFS率与OS率分别为38.5%和46.2%，显著低于上述大样本随机对照试验。原因可能是本资料患者的中位疗程明显少于上述随机试验，因而累计硼替佐米剂量明显减少，以Bringhen等［6］的报道为例，其接受周疗方案治疗的患者每平方米的总累计剂量为39.4 mg，而本资料组患者中位累计剂量仅19.2 mg/m2，约为前者的1/2。María-Victoria［8］基于VISTA研究发现增加硼替佐米的累积剂量可改善患者的OS，其中累积剂量≥39mg/m2的患者，中位OS为66.3个月，而小于该剂量的患者中位OS为46.2个月。另一方面本资料患者中位年龄为69岁，其中年龄≥65岁的患者占64.1%，ISS II/III期患者约占90%，体力活动状态差，合并其他系统疾病较多，因而更难耐受药物毒性反应，影响治疗的疗效及预后。所有患者中仅1例接受ASCT治疗及硼替佐米为基础的巩固治疗，其余均未进行自体或异体干细胞移植及巩固治疗。诱导缓解的患者大部分使用沙利度胺单药进行维持治疗，现有研究表明不管对于适合移植或不适合移植的MM患者，诱导治疗后使用硼替佐米单药或者多药联合进行维持治疗，将进一步提高患者的缓解率，延长PFS甚至OS，且不增加PN的发生率［9］。若本研究患者使用硼替佐米联合沙利度胺或硼替佐米联合泼尼松等进行长期维持治疗，其预后也许会有明显改善。

在药物不良反应方面，本资料中最常见是血液学毒性，其中3～4级血液学毒性中血小板减少占多数，而3～4级非血液学毒性中，以感染及消化道反应为主。除5例因严重药物毒性反应终止治疗的患者，其余经对症治疗后症状均可见缓解，未影响后续治疗。本资料中未见3～4级PN发生，且无患者因PN终止治疗。而在既往的研究报道中，接受硼替佐米静脉注射治疗的MM患者PN发生率35%～54%，＞3级 PN发生率7%～19%［2］。硼替佐米导致的PN的机制尚未明确，已有研究表明PN与硼替佐米的剂量强度有关，且具有可逆性，将给药频率改为1次/周，可降低发生神经病变的风险，而将硼替佐米的用药方式改为皮下注射也可在维持疗效的同时进一步降低PN的发生率［10］。本资料中85%的患者予VTD方案诱导治疗，在既往报道中沙利度胺引起的PN可达50%［11］，但已有研究认为使用硼替佐米联合沙利度胺进行ASCT之前的诱导治疗与其他不含沙利度胺的联合方案相比，并不额外增加PN的发生率［12］。