成人乳酸清除率指导脓毒症复苏治疗价值的Meta分析

廖继旸，袁金霞，韩云，周敏莹，李芷瑛，张燕

脓毒症是引导全球医疗研究方向的重要健康问题之一[1]，2016年发布的脓毒症拯救运动(surviving sepsis campaign，SSC)指南指出，对脓毒症所致的组织低灌注，限制性液体复苏仍然是治疗的关键[2]，但指南未确定复苏的最优化目标。中心静脉血氧饱和度(central venous oxygen saturation，ScvO2)是早期目标导向治疗(early goal-directed therapy，EGDT)的复苏指标之一，但近几年来一直存在争议。有研究表明，完全达到ScvO2≥65%不仅需要更专业的医疗技术设备以及更专业的监护人员，而且费用昂贵，这些均是阻碍目标实现的重要因素[3-4]。有研究提出用乳酸清除率(LCR)替代ScvO2来指导脓毒症的复苏，对比后者，在单因素影响下，LCR可改善脓毒症的死亡发生率[5-6]，但有待进一步证实[7-8]。此外，LCR指导脓毒症复苏的最佳阈值仍未明确，目前仅以单一值进行研究，但其特异性较低，未被接受。针对众多有关LCR阈值的研究[9]，本文系统全面地检索和分析已发表的有关LCR与脓毒症相关的文献，以探讨具有临床意义的LCR阈值。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索PubMed、Cochrane Library和Embase数据库，检索时间2001年1月－2017年12月。英文检索采用“Title/Abstract”的检索方式，检索词：lactate clearance rate，sepsis，septic shock；检索式：lactate clearance rate AND sepsis OR septic shock。不限制语言、宗教、人种及发表类型。首先阅读文献摘要，依据文献纳入标准进行筛选，不限制研究类型(前瞻性或回顾性)，确定纳入后进行数据提取。

1.2 文献纳入及排除标准 检索任何有关成人型脓毒症、脓毒性休克的文献，这些文献须包含如下纳入条件：①计划性实施的复苏过程必须是由SSC指南明确表述过的治疗方式，狭义上复苏过程即是EGDT；②包含LCR与ScvO2指导下的复苏对比研究，也包含不同LCR阈值之间的对比。欧洲重症医学会(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)发布指南认为中心静脉压(central venous pressure，CVP)不能再用作液体复苏治疗的指导指标[10]，原因是该指标仅在极限范围可判断休克的类型，对于预测容量反应性并没有任何价值[11]。因此筛选文献过程中对复苏指标是否包含CVP不作硬性要求。文献排除标准：①任意诊断为脓毒症或脓毒性休克的患者合并了肝肾疾病；②属于社论、回信、病案报道、综述性文献、儿童类等的研究及非人类研究。

1.3 文献数据提取 提取第一作者、发表年份、研究类型、复苏治疗方案基础(EGDT或LCR指导下)等信息。脓毒症的诊断标准参照1991年SSC发布的Sepsis 1.0或2001年SSC发布的Sepsis 2.0。

脓毒性休克的诊断标准：脓毒症诊断明确的情况下，经充分液体复苏治疗后仍持续存在组织低灌注(由感染导致的低血压、乳酸增高或少尿)。所纳入文献中应阐述脓毒症或脓毒性休克，诊断的具体条件或明确阐述是依据SSC发布的脓毒症指南进行诊断。

LCR的定义：明确诊断为脓毒症或脓毒性休克的患者，LCR(%)=(入院即刻血乳酸含量－治疗后血乳酸含量)/入院即刻血乳酸含量×100%。

结局指标的提取：主要结局指标为全因死亡发生率。次要指标包括ICU住院时间、患者入组前初始乳酸值、序贯器官功能障碍评分(SOFA)、APACHE Ⅱ评分、复苏总液体量、血管活性药物使用率、机械通气使用率。

1.4 质量评价及数据分析

1.4.1 质量评价研究证据等级 采用牛津循证医学中心(Centre for Evidence-Based Medicine，CEBM)的评价标准进行评估[12]。通过Cochrane “偏倚风险评估工具”对RCT的偏倚风险进行评价，分为低、中、高3个等级，评价包括以下7项内容：随机序列的产生；分配方式；参与人员盲法；结果评价盲法；不完整的结果数据；选择性报道以及其他偏倚[13]。通过NOS (Newcastle-Ottawa Scale)对回顾性文献进行偏倚风险评估，评估内容包括3个因素：患者的代表性；研究组的可比较性；结局事件的评估。回顾性研究的风险评分范围为0－9，达到6分及6分以上的研究即为低偏倚风险研究[14-15]。

1.4.2 统计学处理 所提取的数据均通过RevMan 5.2软件进行统计分析。统计过程中部分连续性数据利用Hozo等[16]推算的统计学公式，将中位数和四分位间距转换为±s。对二分类变量选择比值比(odds ratio，OR)作为效应指标，均数差(mean difference，MD)作为计数资料的效应指标，对各效应量的点估计值和95%可信区间进行计算。采用试验序贯分析(TSA)评价研究纳入的样本量。采用χ2检验对所有数据进行异质性评估，使用I2对异质性大小进行定量评判。各研究结果间无统计学异质性(I2＜40%且P≥0.1)时选择固定效应模型进行Meta分析；各研究结果间存在统计学异质性(I2≥40%或P＜0.1)时，查找异质性原因并进行排除后选择随机效应模型进行Meta分析。通过Stata SE软件制作漏斗图分析发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初筛检出401篇文献，其筛选流程如图1所示。经剔除重复文献，阅读摘要和文献标题，严格按照纳入标准筛选后，最终获取文献共17篇，其中RCT文献共5篇[17-21]，回顾性文献共12篇[5-6,22-31]，后者包含了3篇摘要性文献[24-26]，共纳入2375例患者。RCT针对脓毒症的复苏治疗方案基础为EGDT，干预组设置目标为LCR≥10%，对照组设定目标为ScvO2≥70%，复苏观察结束时间6～8h。回顾性研究复苏治疗方案均明确表述依照SSC指南或EGDT方案，研究组之间设定某一LCR阈值，观察阈值上下患者的全因死亡发生率。其中有9篇回顾性研究将LCR阈值设定为10%，对比LCR≥10%和LCR＜10%与全因死亡发生率的关系，复苏观察时间点6～12h不等[5-6,22,24-27,29,31]；另外3篇均单独研究了不同的LCR阈值，包括0、31.6%、36.8%[23,30,32]，考虑仅有1篇文献，难以实施Meta分析，仅在讨论部分进行分析。

2.2 发表偏倚和证据质量 RCT偏倚风险较低，如图2所示。考虑到EGDT是较复杂的治疗方案，对于盲法的实施过程具有相当高的要求，临床上较难实施[17-18]，因此在评价过程中，所有RCT在这一项均评为低风险。除此之外，3项国内RCT研究在实施分配方案上并无详细描述，统一评价为“未知”风险[19-21]。回顾性研究通过NOS表进行偏倚风险评估。其中设置阈值为10%的9篇文献仅有4篇文献评估分数在6分以上[5-6,27,29]，偏倚风险较低，另外5篇普遍在4分左右[22,24-26,31]，属于中等偏倚风险。剩余3篇讨论其他LCR阈值的回顾性研究[23,30,32]，偏倚风险评估属于中等偏倚风险。所纳入研究的全因死亡发生率漏斗图评估分析后显示不存在发表偏倚。

图2 RCT的偏倚风险Fig.2 Bias risk of RCT

2.3 主要结果 主要结果为全因死亡发生率。纳入的5篇RCT[17-21]干预组的复苏指导指标为LCR≥10%，对照组的复苏指导指标为ScvO2≥70%，各研究结果间无异质性(P=0.56，I2=0)，固定效应Meta分析结果显示，LCR指导下对比ScvO2指导的方案，全因死亡发生率差异有统计学意义(22.76% vs. 34.24%，OR=0.52，95%CI：0.36～0.75，P=0.0006)，前者的复苏治疗死亡发生率更低(图3)。TSA结果显示，纳入患者数占Meta所需总病例数的42.32%，Meta累积的Z值同时穿过了传统界值和TSA界值，提示目前研究的纳入样本量虽未达到期望的信息量，但不需要更多试验去证明LCR的指导意义，目前的研究已可证明该结论(图4)。

9篇回顾性研究设定的LCR阈值为10%[5-6,22,24-27,29,31]，对比LCR≥10%和LCR＜10%两组复苏后的结局，研究结果间没有异质性(P=0.11，I2=39%)，固定效应Meta分析结果显示，LCR≥10%与LCR＜10%比较差异有统计学意义(24.79% vs. 44.12%，OR=0.37；95%CI：0.29～0.48，P＜0.00001)；TSA分析结果显示，纳入患者总数占Meta所需总样本量的64.61%，Meta累积的Z值同样穿过了传统界值和TSA界值，提示按目前回顾性研究所纳入的样本量，虽未达到期望的总样本信息量，但已不需要更多试验去证明LCR阈值设定在10%的临床指导意义，10%的阈值指导价值已提前得到证明(图5)。

图3 全因死亡发生率分析结果Fig.3 Forest plot on all-cause mortality

图4 RCT的试验序贯分析Fig.4 Trial sequential analysis (TSA) of RCTs

2.4 次要结果

2.4.1 ICU住院时间 ICU住院时间在5项RCT研究中均有报道[17-21]，纳入的817例样本经固定效应模型Meta分析并没有得到具有统计学意义的结果(WMD=-1.32，95%CI：-2.69～0.05，P=0.06，χ2=6.04，df=4，P=0.20，I2=34)，表明LCR指导下的复苏治疗对比ScvO2指导的复苏治疗并未缩短患者的ICU住院时间。回顾性研究中在阈值为10%的LCR研究中仅有1篇报道了ICU的住院时间[29]，无法针对该项数据进行Meta分析。但在此篇研究中未发现两种阈值指导下的ICU住院时间存在差异。

图5 回顾性研究的试验序贯分析Fig.5 Trial sequential analysis (TSA) of Retrospective studies

2.4.2 血管活性药使用率 2项RCT研究报道了血管活性药物的使用(LCR组175例，ScvO2组175例)[18,21]，各研究结果无异质性(P=0.59，I2=0)，固定效应Meta分析显示差异无统计学意义(OR=0.89，95%CI：0.56～1.43，P=0.63)。3篇回顾性研究报道了血管活性药物的使用(LCR≥10%组281例，LCR＜10%组80例)[5-6,27]，各研究结果无异质性(P=0.34；I2=7%)，固定效应Meta分析显示差异有统计学意义(OR=0.55，95%CI：0.32～0.95，P=0.03)。

2.4.3 初始SOFA 3篇RCT研究对SOFA进行了报道[17-18,20]，各研究结果无异质性(P=0.83，I2=0)，固定效应模型Meta分析显示无统计学差异(MD=0.12，95%CI：-0.34～0.58，P=0.60)。3篇回顾性研究对初始SOFA值作了报道，各研究间不存在异质性(P=0.52，I2=0)[5,27,29]，固定效应模型Meta分析显示存在统计学差异(MD=-0.86，95%CI：-1.35～-0.58，P=0.60)。次要结果内包括初始血乳酸、机械通气的使用率、复苏液体量及初始APACHE Ⅱ等，差异均无统计学意义。各指标纳入文献数均较少，结局如表1所示。

表1 乳酸清除率组和控制组的Meta分析结果Tab.1 Results of Meta-analysis comparison of lactate clearance and control group

3 讨 论

本研究纳入了有关LCR指导脓毒症复苏治疗的RCT和回顾性研究，TSA结果显示，在根据LCR≥10%和ScvO2指导脓毒症复苏的过程中，LCR的复苏指导确实改善了脓毒症的死亡发生率，且无须更多试验证明。纳入的12篇回顾性研究结局亦表明LCR指导下对全因死亡发生率具有改善效应，尤其设定LCR阈值在10%左右的情况下，按照目前研究结果，TSA结果肯定了这一改善效应，只是各研究对基线的控制差异很大，甚至对最终的结局产生影响。TSA本身存在的局限不能解决研究本身的方法学质量缺陷以及结局报告的偏倚等所引起的误差[33]。通过NOS表评价各项回顾性研究的偏倚过程中，大部分造成高风险偏倚的数据均来源于基线，属于研究方法学方面的缺陷，TSA不能排除，因此对于回顾性分析的全因死亡发生率结局应该谨慎对待。

本研究RCT数量少，但在基线方面控制相对一致，包括人口学特征，初始乳酸值、SOFA、APACHE Ⅱ等与死亡发生率相关的因素，各项研究指标包括全因死亡发生率在内，发生的事件数均相当小，通过TSA分析证明在两者其他复苏指标一致的前提下，无须更多的研究再追踪这个结论。TSA分析设计的初衷在于弥补Meta分析时小样本量导致的假阳性结局，通过排除各项研究可能存在的方法学问题，得到的TSA结局可靠性将大大提高。

Nguyen等[30]发布的一项多中心队列研究结果显示，按照SSC提供的策略进行质量性复苏，将从基线值至观察时间点的任意LCR患者分类为LCR组(LCR＞0组)及非LCR组(LCR≤0组)，结果LCR＞0组的患者死亡发生率可得到改善(20.5% vs. 43.6%，P＜0.01)，但基线方面多个指标存在统计学差异，包括LCR组更低的APACHE Ⅱ评分、较低的乳酸基线值及更高的ScvO2值，这些不平衡的基线均会造成结局发生偏倚。除此之外，另外2篇设定其他LCR阈值的回顾性研究[23,32]，尽管都肯定了LCR在该阈值下的改善效应，但因没能控制好混杂因素导致了最终结局的不精确性。

Lu等[8]在最近发布的Meta分析中纳入了5篇RCT研究，该研究旨在分析EGDT的指导价值，但实施TSA时却设定了LCR组为对照组，而该设定极大的估高了TSA分析所需的总样本信息量，导致结局有出现假阴性的可能。Gu等[7]和Zhang等[34]发表的两篇Meta分析纳入有关LCR指导治疗的研究较少，考虑到样本量较少，其结局可能存在假阳性，虽然Gu等[7]也做了TSA分析，但结果并未得到阳性提示，有待进一步证实。本研究通过进一步筛选获取了5篇RCT，并通过TSA分析得到了更有效的证据，证实了LCR的指导意义。此外，3篇Meta分析对于LCR指导复苏的最佳阈值依旧没有更好的结论，最近有报道指出，脓毒症伴随高乳酸血症的患者(血乳酸＞4mmol/L)，LCR＜20%对死亡发生率的预测价值高于LCR＜10%(62% vs. 41%)[35]，但需要注意的不仅仅是清除率的大小，更应注意乳酸初始值的高低。

本研究出于追踪LCR的指导意义，忽略了各研究关于脓毒症复苏的时间点。不同的时间内达到同一LCR值反映了患者微循环恢复灌注的难易程度，但目前暂无统一的意见认为不同时间内达到同等程度的LCR在全因死亡发生率方面具有差异性。乳酸大部分是通过肝脏进行清除的，仅有一小部分通过肾脏代谢清除[36-37]，在脓毒症出现低灌注时，会促进乳酸成倍产生，各脏器包括肝脏、肾脏的灌注均相应下降，机体清除乳酸的速率难免会下降。本研究文献排除标准中剔除了包含任何肝病、肾病在内的文献，目的即是排除该类疾病对乳酸的影响、对病情严重程度的错估以及对结局评估造成的不精确性。脓毒症乳酸的来源主要是组织脏器的低灌注，在尽可能避免肝肾两个脏器原发病的影响下，尽早恢复各脏器的灌注就成为各研究清除乳酸的重中之重。而组织灌注的恢复依靠重要的驱动压——平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)，在维持65mmHg以上的情况下，相比更高水平的MAP，可降低房颤的发生率、血管活性药的使用率；相比低水平的MAP，可恢复周围组织的氧供，减少乳酸[2]。综上所述，剔除可能额外导致乳酸升高的疾病因素，纳入文献时控制好MAP在内的一些混杂因素，在忽略乳酸清除时间的前提下，追踪后者对全因死亡发生率的影响即单纯的转为治疗方面的差异性以及病情严重程度的评估。

本研究的缺陷主要集中在回顾性研究的各指标分析上。研究纳入评估病情严重性的初始乳酸值、SOFA值及APACHE Ⅱ评分等，可供提取数据的文献很少，难以证实得到的结论是明确的，而各研究对于治疗方面的差异性分析并非详尽全面，很大原因可能与回顾性研究本身追踪病例信息的困难度有关系，在追踪乳酸值及评价SOFA、APACHE Ⅱ评分中，由于这些指标的时效性，往往很难及时得到准确值，甚至有可能缺失，因此获取数据过程中存在较大可能性会遗失数据。其次，按照现行研究的数据，本研究仍旧很难提出LCR指导复苏的最佳可选值，单从目前所纳入的阈值，考虑10%的阈值指导复苏的价值较高，但更好的指导阈值仍须进一步的研究。

LCR对于脓毒症复苏治疗的效果是明确的，遵循除ScvO2之外的EGDT的复苏指标，可明显改善全因死亡发生率。按照现行纳入的文献，LCR的阈值设定在10%更具有参考性，但考虑到该阈值来源于质量较差的回顾性研究，不排除存在假阳性可能，且这种改善有可能与更高的LCR患者伴随较轻病情相关。因此，更优的LCR阈值有待进一步研究的分析追踪。