中国西南地区慢性肾脏病人群高磷血症与动脉粥样硬化危险性的相关性分析

曾婷婷，欧阳南，何泉，周超

动脉粥样硬化性心脑血管疾病是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者最主要的并发症和首要死亡原因[1-3]。除高血压、糖尿病、肥胖等传统危险因素外，近年来国外研究发现，高磷血症可能是欧美CKD患者动脉粥样硬化性疾病的新型危险因素[4]。中国人群中虽然有散在类似的报道，但样本量均较小，且在分析过程中未考虑其他多种混杂因素如高血压、糖尿病等的影响[5]。因此，为了明确高磷血症对中国CKD人群动脉粥样硬化性疾病发生率的独立影响，本研究选取了CKD患者438例，采用多因素logistic逐步回归分析等统计学方法，探讨高磷血症与动脉粥样硬化病变发生率的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取重庆医科大学附属第一医院肾脏内科2013年1月－2016年2月住院的CKD患者922例。纳入标准：年龄≥40岁，明确诊断CKD 1-5期，血清磷、血肌酐及血脂等实验室检查齐全。排除标准：现在或既往患有自身免疫性疾病、肾脏肿瘤、原发性甲状旁腺功能亢进、家族性心脑血管病史者。根据上述922例CKD患者的基本情况，按照性别、年龄1:1配对原则纳入438例CKD患者进行研究。本研究经重庆医科大学附属第一医院道德伦理委员会同意，所有入选对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法 严格按照2016年欧洲动脉粥样硬化学会血脂异常管理指南(ESC/ESA)动脉粥样硬化心血管疾病(包括冠心病、缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作、外周血管疾病、冠状动脉造影及超声检查发现斑块、主动脉瘤)诊断标准[6]，将438例CKD患者分为动脉粥样硬化(AS)组和非动脉粥样硬化(non-AS)组。收集所有患者基本信息(如身高、体重、血压、透析、吸烟史、饮酒史、冠心病、高血压、糖尿病等)、血生化指标[如血清磷、血清钙、血清镁、血脂、C反应蛋白、血红蛋白、肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶(CK-MB等)]，以及临床药物使用情况(如是否使用降血压药物、降磷药物等)。根据血清磷水平四分位间距又将CKD患者分为4个亚组：＜1.22mmol/L、1.22～1.46mmol/L、1.47～1.78mmol/L及＞1.78mmol/L。将血磷水平＞1.46mmol/L者诊断为高磷血症。比较AS组与non-AS组患者间一般情况、血生化指标和临床药物使用情况对其动脉粥样硬化发生率的影响。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料用±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，偏态分布计量资料采用M(Q)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以%表示，两组间比较采用χ2检验；采用单因素logistic回归分析不同血磷水平及其他因素与CKD患者动脉粥样硬化发生率的相关性，再将各危险因素进行多因素logistic逐步回归分析排除混杂因素对结果的影响。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 共纳入CKD患者438例，男性占62.1%(272例)，女性占37.9%(166例)，平均年龄62.9岁，其中CKD 4－5期患者占82.2%(360例)，透析率为59.8%(262例)，总体高磷血症患者占49.5%(217例)，降磷药物使用率为31.7%(139例)。AS组与non-AS组比较，BMI、收缩压、舒张压、吸烟史、饮酒史、使用降磷药物、血清钙、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、脂蛋白、血红蛋白、甲状旁腺素及CK-MB水平差异均无统计学意义(P＞0.05)；而CKD临床分期、维持性透析和罹患高血压与糖尿病、血糖控制良好，以及血清镁、血清磷、肌红蛋白、cTnt水平差异均有统计学意义(P＜0.05，表1)。

2.2 单因素logistic回归分析 将两组患者一般情况及生化指标进行单因素logistic回归分析，结果显示：维持性透析(P＜0.001，OR=2.00)及CKD 4－5期(P=0.003，OR=2.16)、高血压史(P=0.007，OR=2.06)、使用降血压药物(P=0.005，OR=1.88)、糖尿病史(P＜0.001，OR=2.08)、血糖控制良好(P＜0.001，OR=2.24)和血清镁(P=0.002，OR=6.52)、血清磷(P＜0.001，OR=2.24)，以及CKMB(P=0.034，OR=1.08)与CKD患者动脉粥样硬化发生率呈明显正相关。以血磷水平＜1.22mmol/L为对照，将不同程度的血清磷水平纳入单因素logistic回归分析，结果显示：血磷水平1.22～1.46mmol/L对CKD患者动脉粥样硬化的发生没有贡献(P=0.239)；血磷水平1.47～1.78mmol/L及血磷水平＞1.78mmol/L与CKD患者动脉粥样硬化发生明显相关(P＜0.001，表2)。

表1 慢性肾脏病AS组与non-AS组基本情况比较Tab.1 Comparison of the baseline data between AS and non-AS group

2.3 多因素logistic逐步回归分析 将上述单因素logistic回归分析中438例CKD患者发生动脉粥样硬化的各项危险因素进行多因素logistic逐步回归分析，结果显示，血磷水平1.22～1.46mmol/L对CKD患者动脉粥样硬化的发生无明显影响(P=0.593)；血磷水平1.47～1.78mmol/L及血磷水平＞1.78mmol/L与CKD患者动脉粥样硬化发生率呈正相关，并且随着血磷水平增高，发生动脉粥样硬化性疾病的风险进一步增加(血磷水平1.47～1.78mmol/L：OR=2.85，95%CI为1.53～5.31，P=0.001；血磷水平＞1.78mmol/L：OR=3.57，95%CI为1.90～6.76，P＜0.001)。同时多因素logistic逐步回归分析结果也证实糖尿病病史与CKD患者动脉粥样硬化发生率呈正相关(OR=2.10，95%CI为1.34～3.30，P＜0.001，表3)。

3 讨 论

CKD患者的动脉粥样硬化病变因其发生早、进展快，又被称为“加速性动脉粥样硬化”[7]，其所引起的心脑血管疾病在CKD人群的发生率较普通人群高10～20倍，直接相关的死亡发生率约占CKD患者死因的40%[4]。既往研究表明血清磷较正常水平每增加0.32mmol/L，CKD患者心血管事件死亡发生率将增加10%[8]。另一项在欧美健康人群进行的研究发现，血磷在正常范围内偏高的水平即与冠状动脉粥样硬化的发生呈正相关[9-10]。在我国人群中，耿雪梅等[11]发现，血磷水平＞1.79mmol/L将明显增加住院患者总体死亡发生率，但目前我国缺乏CKD人群高磷血症与其动脉粥样硬化危险性的相关研究。

表2 慢性肾脏病的单因素logistic回归分析Tab.2 The results of univariate logistic regression analysis

(续 表)

表3 慢性肾脏病的多因素logistic逐步回归分析Tab.3 The results of multivariate logistic stepwise regression analysis

本研究选取明确诊断CKD的患者438例并对其临床资料进行横断面分析。该人群高磷血症发生率为49.5%，这与中国新疆维吾尔自治区血液透析患者的临床流行病学研究中高磷血症发生率的50%相近[12]。高胆固醇血症、肥胖是动脉粥样硬化的传统危险因素，但在本研究中将CKD患者分为AS组和non-AS组后，其体重指数(BMI)和胆固醇及低密度脂蛋白水平在两组间无明显差异。分析其原因主要由于CKD患者长期处于慢性疾病消耗状态，且普遍生活质量较差[1]，其BMI和血脂水平普遍正常甚至偏低所致。

利用单因素logistic回归分析的方法，我们发现维持性透析、CKD 4－5期、高血压、使用降压药物、糖尿病、血糖控制情况、血清镁以及血清磷水平是CKD患者动脉粥样硬化的危险因素。通过四分位数法对血清磷水平进行分层，我们还发现，血磷水平越高，其比值比越大，表明其危险性越高。进一步采用多因素logistic逐步回归分析排除维持性透析、高血压、使用降压药物和血糖控制情况等混杂因素的影响后，证实血磷水平＞1.46mmol/L是CKD患者动脉粥样硬化的独立危险因素，并且随着血磷水平增高，其动脉粥样硬化的风险进一步加大。McGovern等[13]发现，在欧美CKD 3－5期患者中，血清磷＞1.50mmol/L是其患心血管疾病的危险因素，这与我们的研究结果相近。在基础研究中，通过高磷饮食喂养建立ApoE基因敲除小鼠高磷血症模型，结果证实高磷血症能够促进小鼠体内动脉粥样硬化的发生[14]，而应用盐酸司维拉姆控制尿毒症ApoE基因敲除小鼠血磷水平能够明显减轻其动脉粥样硬化的程度[15]。以上动物实验研究结果支持我们的研究结论，但目前高磷血症致CKD人群动脉粥样硬化的分子机制尚不清楚。

本研究通过对中国西南地区CKD患者临床资料的横断面分析，探讨了高磷血症对动脉粥样硬化发生的影响，并采用多因素logistic逐步回归分析排除高血压等传统危险因素的影响，最终证实高磷血症是中国CKD人群动脉粥样硬化的独立危险因素，且血磷水平越高，其患动脉粥样硬化的风险越大。本研究的局限性在于未能对CKD患者进行长期临床随访观察，其血磷水平与动脉粥样硬化性临床事件或动脉粥样硬化直接相关死亡的关系尚有待进一步研究。下一步，笔者将对更大样本量的CKD患者进行前瞻性随机对照研究，并评价平稳有效的降磷治疗对CKD患者动脉粥样硬化发生率及其临床事件的影响。