2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯的不对称氢化反应

陈海涛，路小非，韩福娇，王文新，傅经国，陈 辉

(河南省科学院化学研究所有限公司，郑州 450002)

D-苯丙氨酸及其衍生物属于非天然氨基酸，主要应用在有机合成、新药研制、多肽类化合物的合成等方面[1-2]。伴随着此类化合物需求的不断增长，D-苯丙氨酸及其衍生物合成方法研究也成为研究热点。目前，D-苯丙氨酸及其衍生物的合成主要通过拆分[3]、酶催化还原氨化[4]等方式制备，但是这些方法存在效率低或者条件苛刻等不足。利用过渡金属进行不对称催化氢化α,β-不饱和氨基酸酯类化合物来合成手性氨基酸是近些年来新的研究方向，该类反应具有高效、原子经济性、环境友好等优点[5-7]。然而，关于α,β-不饱和氨基酸酯类化合物氨基的保护基对不对称氢化的影响鲜有报道，如何通过设计α,β-不饱和氨基酸酯类化合物合成高光学纯度的D-苯丙氨酸及其衍生物成为研究人员需要解决的问题。

本文分别以2-苯甲酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯和2-乙酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯作为不对称催化氢化底物，以单齿磷配体(S)-MonoPHOS(路线1)和[Rh(COD)2]BF4作为催化剂，利用不对称催化氢化的方法研究了α,β-不饱和氨基酸酯类化合物氨基保护基对氢化结果的影响。产物经盐酸水解等操作得到D-苯丙氨酸及其衍生物(路线1)。

Scheme1 Synthetic route of D-phenylalanine and its derivatives

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

P680液相色谱仪(美国戴安公司);GC-2014气相色谱仪(日本岛津公司)；400MHz核磁共振波谱仪(美国安捷伦公司)。

化合物1按照文献方法[8-9]制备、[Rh(COD)2]BF4(百灵威)、(S)-MonoPHOS及外消旋MonoPHOS按照文献方法制备[10]，二氯甲烷为CaH2处理新蒸馏的，其他均为市售试剂。

1.2 不对称催化氢化合成化合物2

在氩气保护条件下，对Schlenk瓶进行无水无氧处理，加入[Rh(COD)2]BF440 mg(0.1 mmol)，磷配体(S)-MonoPHOS 79 mg(0.22 mmol)，氩气置换3～5次，然后加入氢化钙处理并重蒸的二氯甲烷5 mL溶解，搅拌10 min后待用。玻璃反应瓶同样无水无氧处理后加入10 mmol底物1(a～j)和转子，再置换氩气3次，然后加入二氯甲烷25 mL溶解，用一次性医用注射器将上步溶解络合的催化剂取出并在氩气保护条件下注入反应瓶。高压反应釜则提前通入高纯氩气排除绝大部分空气，然后将反应瓶移入密封，高纯氢气连续置换5次，最后使氢气压力达到20 bar(1 bar=0.1 MPa)，搅拌开始计时反应20 h后释放过量氢气停止反应。将反应液减压除去溶剂后柱色谱分离[硅胶，石油醚-乙酸乙酯，1∶1]得到化合物2(a～j)。

1.3 D-苯丙氨酸及其衍生物的制备

用同样的方法得到化合物4d、4e、4g和4j。

2 结果与讨论

2.1 α,β-不饱和氨基酸酯的不对称氢化

底物1的氢化ee值结果见表1。由表1可知，化合物1a～1j被应用于不对称催化氢化均能完全转化为产物，并以92%～99.3%的收率获得相应的产物。

Table1 Asymmetric hydrogenation of substrate1

No.SubstrateProduct Conversion %aee/%b11a2a10095.521b2b10087.331c2c10086.341d2d100100c51e2e10092.761f2f10092.371g2g10097.481h2h10093.791i2i10095.1101j2j10096.6

a:Conversion was detected by GC or HPLC;b:HPLC，Daicel AD-H，Hexane-Isopropanol (90∶10)，1.0 mL/min，λ=230 nm;c:Chiralcel OD

由表1通过比较可以发现，氨基的保护基为苯甲酰基的底物1b、1f和1h时，经不对称催化氢化所得产物的ee值比氨基的保护基为乙酰基的底物1a、1e和1h略低，而化合物1d和1j经不对称催化氢化所得产物的ee值相比化合物1c和1i要高，其中化合物2d的ee值高达100%，明显高于化合物2c的ee值。以上说明底物2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯类化合物氨基的保护基不同，对氢化的结果具有明显的影响。当芳香环有给电子基时(如化合物1e、1f、1g、1h)，氨基的保护基为乙酰基的2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯类化合物，氢化结果略高于氨基保护基为苯甲酰基的底物。当芳香环有吸电子基时(如化合物1c、1d、1i和1j)，氨基的保护基为乙酰基的底物，氢化结果略低于氨基的保护基为苯甲酰基底物。

2.2 D-苯丙氨酸及其衍生物的合成

2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯类化合物1经不对称氢化得到化合物2后，将其中ee值相对较高的化合物2a、2d、2e、2g和2j作为合成前体在浓盐酸中进行水解，然后经1,2-环氧丙烷除去盐酸盐，以63%～92%收率得到相应的D-苯丙氨酸及其衍生物，并对其结构经过核磁氢谱和碳谱进行了表征。所得到的D-苯丙氨酸及其衍生物其光学数据与现有文献对比基本吻合。

3 总 结

本研究以不同氨基保护基的2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯类化合物作为底物，经不对称催化氢化发现，2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯类化合物氨基的保护基的不同对不对称氢化影响明显。氢化产物经水解等操作，以63%～92%的收率得到D-苯丙氨酸及其衍生物。本研究为以后如何设计合成高光学纯度的D-苯丙氨酸及其衍生物提供了基本思路和参考。