阿尔茨海默病患者静息态局部一致性与体素镜像同伦连接研究

厍映霞，王帅文，马文玲，魏柯香，郭顺林

兰州大学第一医院放射科，甘肃兰州 730000；

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的老年性痴呆，临床主要表现为进行性记忆力减退、认知障碍。AD按其发病进展依次分为临床前期、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆3个阶段[1]。每年10%～15%的MCI患者进展为AD痴呆[2]。采用ReHo方法研究AD/MCI表明，AD/MCI受损的脑区主要集中于默认网络（default mode network，DMN）[3-4]。由于局部一致性（regional homogeneity，ReHo）仅反映局部脑神经元活动一致性，对于ReHo异常脑区与对侧半球相同脑区之间功能连接的关系尚不明确；因此需运用基于体素的镜像同伦连接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）方法对两侧大脑半球相同脑区的异常状态进行评价，进一步为AD的病理生理机制提供影像学依据[5]。本研究探讨AD患者静息状态下局部自发脑活动及两半球相同脑区之间功能连接的改变。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2016年10月－2017年 9月兰州大学第一医院神经内科确诊为 AD的24例患者，纳入标准：①满足精神性疾病痴呆诊断和统计手册第4版[6]的标准；②符合美国国立老化研究院和阿尔茨海默协会指南[7]；③年龄>50岁，右利手；④同意本研究并签署知情同意书。排除标准：①伴有其他神经或精神性疾病；②脑损伤病史、MRI常规检查脑组织明显萎缩、脱髓鞘等；③伴其他影响认知、记忆功能疾病，如糖尿病、抑郁症等；④有MRI检查禁忌证（安装假牙或心脏起搏器等）或不自主颤抖不配合者。其中男11例，女13例；年龄51～80岁，平均（74.6±9.5）岁；病程1～4年，平均（2.2±0.7）年；受教育年限（7.84±0.89）年。

同时招募24名健康志愿者作为对照组，纳入标准：①无精神或神经性疾病；②常规MR无明显脑萎缩、脱髓鞘等；③年龄>50岁，右利手；④简易智能状态检查量表（minimum mental state examination，MMSE）评分≥28分；⑤临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）评分为0。其中男14例，女10例；年龄50～80岁，平均（69.0±4.9）岁；受教育年限（7.95±0.78）年。

两组研究对象年龄、性别及受教育程度等比较，差异无统计学意义（P>0.05）。所有研究对象均经2名神经内科副主任医师以上的医师确诊。本研究获得兰州大学第一医院伦理委员会批准，所有受检者扫描前均签署知情同意书。

1.2 数据收集 采用Siemens Skyra 3.0T MR仪，8通道头颅线圈获取结构及功能像，首先获得结构像，结构清晰者进行功能成像。扫描期间要求受试者保持清醒，双眼闭合，尽量避免剧烈思维活动。数据采集应用平面回波序列，BOLD序列：TR 3200 ms，TE 30 ms，反转角90°，矩阵64×64 mm，层数40，层厚3 mm，采集时间点200个。解剖T1mprage序列：TR 2300 ms，TE 2 ms，视野240 mm×240 mm，矩阵256×256，层厚0.9 mm。

1.3 数据预处理 Rs-fMRI数据预处理采用（Data Processing Assistant for Resting-State 4.3，DPASF4.3）及统计参数图谱（Statistical Parametric Mapping，SPM8）软件包[8]，步骤：①将图像dicom格式转化为nii格式；②去掉前10个适应过程的时间点；③时间及头动校正；④图像配准标准化为蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）空间并以体素 3×3×3大小重采样；⑤线性校正及滤波（0.01

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件，两组受检者年龄、病程及受教育程度比较采用成组资料t检验，性别比较采用χ2检验。两组 ReHo及 VMHC图经DPASF 4.3软件进行分析，两组各受检者 ReHo及VMHC值比较行成组资料t检验，同时以灰质体积与头动参数作为协变量进行校正，结果采用非参数统计阈值分析（TFCE）permutation test多重比较矫正，运算5000次，以单个体素统计阈值P<0.05及激活团簇≥15个体素为差异有统计学意义（P<0.05，TFCE校正）。

2 结果

与对照组相比，AD组双侧额内侧上回、眶额中下回、眶额内侧回、前中扣带回、尾状核、右侧海马、右侧岛回、右侧杏仁核、右侧额中回及左侧颞下回、颞上回ReHo增高，双侧枕中回、枕上回、距状皮层、楔前叶、后扣带回、中央前后回、角回、额下回岛盖、左侧顶下小叶、左侧额中回、左侧辅助运动区及右侧额上回 ReHo减低（Voxel水平，P<0.05，TFCE校正）。见图1A、表1。

AD组较对照组双侧嗅回、额内侧上回、眶额中上回、眶额内侧回、前扣带回、尾状核及岛回的VMHC增高；双侧距状皮层、颞中回、枕中回VMHC较对照组减低（Voxel水平，P<0.05，TFCE校正）。见图1B、表1。

图1 A. AD组与对照组ReHo差异图（P<0.05，TFCE校正）；B. AD组与对照组VMHC差异图（P<0.05，TFCE校正）；暖色调代表AD较对照组ReHo及VMHC增加脑区，冷色调代表AD较对照组减低脑区

表1 AD患者与对照组ReHo及VMHC差异脑区比较

续表1

3 讨论

BOLD-rs-fMRI用于检测脑组织不同体素之间自发低频活动的协同性，其中ReHo基于某体素与其相邻体素之间时间序列肯德尔和谐系数的一致性，反映脑局部活动性[9]。

VMHC则通过刚性校准使双侧大脑半球达到解剖对称，用来评估两半球等位体素之间静息态的功能连接。该连接的强度反映半球之间的协同性。

本研究采用ReHo和VMHC方法均发现AD患者较健康对照者前额叶、前-中扣带回、尾状核局部脑功能活动性和半球间等位体素之间协同性均增高，后部脑区（包括枕中回、颞中回、后扣带回、楔前叶、角回）两者均减低，其中前额叶、海马、前-后扣带回、楔前叶及外侧颞叶等属于 DMN的核心脑区[10]。AD患者典型表现为DMN破坏，且AD减低的记忆力与DMN减低的活动性相关[11]。本研究结果提示，AD患者DMN相关脑区局部脑功能活动性和半球间等位体素之间的协同性发生异常改变，进一步支持AD患者DMN破坏理论，与 Sanz-Arigita等[12]基于图论分析发现AD患者较健康对照者似然同步性增加的脑区主要位于额叶，减低的脑区位于颞、顶、枕叶及楔前叶一致，共同支持AD患者前后失连接理论。Wang等[13]发现正常人两半球认知相关重要脑区之间存在强的功能连接，且AD患者依靠半球内完成的任务正常；而依赖于两半球相互协调的任务难以完成，进而可以合理地解释AD患者两半球之间完整性受损[14]。本研究发现VMHC异常可作为新的证据。

近年来功能影像表明复杂的脑网络参与记忆功能，包括双侧颞中回和一系列涉及DMN的脑皮质，特别是DMN的后中皮质，与海马记忆系统明显相关[15]。因此，本研究前-中部脑功能活动增高可以解释为对后部脑区功能减低所导致的情景记忆减退进行代偿。彭琪等[16]与Wang等[17]研究MCI患者发现颞叶自发脑功能活动性较健康对照者增高或减低，可能与AD不同阶段脑功能活动代偿-失代偿有关。

本研究ReHo分析发现，AD较HC右侧额中回、海马、杏仁核、岛回及左侧颞下、颞上回ReHo增高，VMHC未发现该领域异常，提示局部脑功能活动异常可能早于半球间功能连接，或ReHo较VMHC对脑功能改变更敏感，或两半球相同脑区局部活动性均异常才发生半球间功能连接改变。Qiu等[18]研究发现，AD较正常对照者双侧额中回、颞中回、颞上回延伸至两侧海马及后扣带回、枕中回，双侧中央前、后回VMHC减低，未发现VMHC增高的脑区，提示VMHC对脑功能改变的敏感性可能较低，与本研究有相似之处。既往研究表明，局部神经元活动或代谢增加可以加速脑组织Aβ沉积，大量沉积后才可能具有驱动局部脑活动降低的能力[19-20]。脑组织局部代谢活动的降低发生于AD早期阶段，尤其分布于DMN后部，并在AD前驱阶段达到峰值[21]。另外，曾祥柱等[22]研究发现，与对照组相比，轻度AD者双侧楔前叶、楔叶、颞中回、颞上回，左侧海马旁回、颞上极及右侧枕上回等后部脑区的血流灌注亦减低。因此，对上述ReHo异常脑区，VMHC阴性者最合理的解释可能为ReHo异常可能早于半球间功能连接，VMHC改变可能与ReHo有关。

ReHo结果提示，对于两半球相同脑区ReHo均增高者，其异常脑区体素核团及t峰值较左侧相对增大；对于ReHo均减低者，异常脑区体素核团及t峰值较右侧相对增大，可能与右侧优势半球有关，但尚需进一步研究。

ReHo和 VMHC分别反映脑功能局部活动与半球间功能连接。本研究发现，AD患者较正常对照者ReHo和VMHC异常的脑区主要集中于DMN核心脑区，其中局部一致性的异常可能早于半球间功能连接，VMHC改变可能与ReHo有关，并且脑功能不对称性变化可能与右侧优势半球有关，这将为AD的病理机制及早期诊断提供新的理论依据。本研究的局限性为：样本量偏小，未对AD患者进行临床分期；为横断面研究，不能反映疾病进展过程中的脑功能变化，将是今后的研究方向。