脑微出血的危险因素及其与病人认知功能的相关性研究

，

随着人口老龄化加剧，我国老年人群认知功能障碍的发病率日益增加。流行病学研究显示，脑小血管病变是引起认知功能损害的重要因素之一[1]。脑微出血(CMB)是脑小血管病变的一种形式，具体是指脑白质、丘脑、基底节、脑干等部位微血管病变所致的，以脑微量出血为主要特征的一种脑实质亚临床损害[2-3]。随着磁共振成像(MRI)设备及技术的进步，特别是磁敏感加权成像技术(SWI)的应用，脑微出血的检出率也明显增加[4]。有关脑微出血具体的发病机制及其对病人认知功能的影响尚无统一意见，本研究旨在探讨脑微出血发生的危险因素，并分析其与病人认知功能的相关性，从而为脑微出血和认知功能障碍的防治提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月—2016年3月我院收治的脑卒中病人445例为研究对象。入院时采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评估脑梗死急性期神经功能损害程度。纳入标准：①年龄50岁～70岁；②身体一般情况良好，无残疾，无其他重大疾病；③无MRI检查禁忌证，可配合头颅MRI检查；④可独立完成蒙特利尔认知评估量表(MoCA)和简易智能状态检查量表(MMSE)检查；⑤近期未服用影响认知功能的药物。排除标准：①患有阿尔茨海默病、血管性痴呆等影响认知功能的疾病；②存在脑外伤、脑肿瘤、大面积脑梗死、心肌梗死、心力衰竭、免疫系统疾病等；③有精神病史或其家族史的病人；④有严重听力障碍或口齿不清影响交流的病人；⑤近期使用过安眠药等精神类药物的病人。所有纳入对象均签署知情同意书，经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 分组方法 采用西门子公司Avanto 1.5 T核磁共振仪，对纳入研究对象行头颅MRI检查，包括自旋回波序列横断位T1加权成像(T1WI)、T2加权成像(T2WI)、弥散加权成像(DWI)、液体衰减反转恢复成像(FLAIR)。常规MRI检查后行磁敏感加权成像扫描(SWI)，参数设置：回波20 ms，重复28 ms，矩阵448×168，激励1次，层厚2 mm，间隔0.4 mm，翻转角15°，相位编码方向R>>L。由专业的影像学医师结合常规MRI及SWI扫描结果进行分析，脑微出血表现为质地均一、圆形、边界清楚、直径2 mm～5 mm，周围无水肿的信号缺失区。注意排除基底节区钙化、横断面大脑各动脉远端分支的小血管流空影及海绵状血管瘤。经MRI检查确诊为脑微出血的病人作为CMB组，并根据病灶所处位置不同分为3个亚组，CMB1组：脑叶，脑微出血分布于大脑皮层、皮层下脑白质区；CMB2组：大脑深部，脑微出血分布于基底节、丘脑、内外囊、胼胝体区白质、脑干、小脑；③CMB3组：弥散性分布，脑微出血弥散性分布于脑叶及大脑深部。经MRI检查无CMB的病人作为非CMB组。

1.2.2 临床生化指标检测 采集病人清晨空腹外周肘静脉血5 mL，3 500 r/min离心10 min，取上清，-80 ℃保存待检。采用酶联免疫吸附试验(Elisa)检测血清β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)、载脂蛋白E(ApoE)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)，检测试剂盒均购自美国R&D Systems公司；采用免疫比浊法检测血清白细胞介素-6(IL-6)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，检测试剂盒均购自瑞士Roche公司。

1.2.3 认知功能评价 采用MoCA和MMSE。MoCA量表包括视空间与执行功能、命名功能、记忆力、注意力、语言流畅、抽象思维能力、延迟记忆能力、定向力等领域，总分30分，得分越高认知功能越好，≥26分视为认知正常，<26分视为认知功能障碍，若受教育程度<12年，分界值定为25分。MMSE量表包括时间定向、地点定向、语言即刻回忆、注意力和计算力、短程记忆功能、物体命名功能、语言复述能力、阅读理解能力、语言理解能力、语言表达能力、图形描画功能，满分30分，得分越高认知功能越好。根据不同教育程度进行划分：文盲或小学17分，中学或以上24分，低于划界分视为认知功能障碍。所有测试均在相同的安静环境下由同一位神经内科医师完成。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较 CMB组病人169例，男112例，女57例；年龄50岁～70岁(65.3岁±9.6岁)。非CMB组病人276例，男143例，女133例；年龄50岁～70岁(62.7岁±9.4岁)。CMB组男性比例、年龄、NIHSS评分、高血压史和脑卒中史比例，均高于非CMB组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床一般资料比较

2.2 两组临床生化指标和认知功能评分比较 CMB组IL-6和hs-CRP高于非CMB组(P<0.05)；Aβ、ApoE和MMP-9高于非CMB组，但差异无统计学意义(P>0.05)。两组MoCA和MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组临床生化指标和认知功能评分比较(±s)

2.3 CMB组病人不同病灶部位生化指标和认知功能比较 CMB3组病人IL-6、hs-CRP、Aβ、ApoE及MMP-9水平高于CMB2组和CMB1组，差异均有统计学意义(P<0.05)。CMB2组病人IL-6和hs-CRP水平高于CMB1组，差异均有统计学意义(P<0.05)，而两组Aβ、ApoE和MMP-9水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。CMB3组MoCA和MMSE评分低于CMB2组和CMB1组，差异有统计学意义(P<0.05)；CMB2组和CMB1组MoCA和MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 CMB组病人不同病灶部位临床生化指标和认知功能比较(±s)

2.4 脑微出血危险因素的多元Logistic回归分析 多元Logistic回归分析显示，年龄、高血压、脑卒中、IL-6、hs-CRP、Aβ、ApoE和MMP-9是脑微出血发生的独立危险因素(P<0.05)。详见表4。

表4 脑微出血危险因素的多元Logistic回归分析

2.5 脑微出血危险因素与病人认知功能的相关分析 相关性分析显示，病人MoCA、MMSE评分均与年龄、高血压、脑卒中、Aβ、ApoE、IL-6、hs-CRP、MMP-9呈线性负相关(P<0.05)。详见表5。

表5 脑微出血危险因素与病人认知功能的相关分析

3 讨 论

脑微出血的危险因素众多。Poels等[5]报道显示，脑微出血的检出率随着年龄的增长而增加，80岁以上老年人群脑微出血检出率高达38%以上。本研究结果显示，高龄、高血压、脑卒中是发生脑微出血的独立危险因素。高血压[6]、脑卒中[7]、淀粉样脑血管病变[8]，已在多项研究中被证实是发生脑微出血的独立危险因素，可能是该类疾病会导致脑小血管通透性增加，血细胞出现外漏，外漏的血细胞遭破坏后，其中的含铁血黄素聚集在小血管周围，最终导致脑微出血的发生。

Miwa等[9]研究发现，脑微出血病人IL-6、白细胞介素-18(IL-18)和hs-CRP等炎性因子水平显著升高，提示脑微出血可能是一种炎症相关性疾病。研究证实，IL-6可上调机体hs-CRP水平，而后者又可介导前者的分泌和释放，二者相互作用使机体长期处于炎症状态，加速了脑血管内皮功能的损伤，而脑小血管病变是导致脑微出血发生的重要原因[10]。本研究结果显示，CMB组IL-6和hs-CRP水平高于非CMB组，说明IL-6和hs-CRP与CMB的发生、发展密切相关。此外，本研究中CMB组和非CMB组病人Aβ、ApoE和MMP-9水平差异无统计学意义，然而已有的研究认为此三者与脑血管病密切相关。Turner等[11]研究显示脑卒中病人缺血再灌注后MMP-9表达明显增加，从而使得血脑屏障通透性增加。闫福岭等[12]研究认为Aβ沉积是导致淀粉样脑血管病的关键因素，能够破坏正常神经细胞膜的完整性和诱导神经元细胞凋亡，严重影响病人认知功能。淀粉样脑血管病病人常见ApoE的过度表达，Romero等[13]的研究显示，脑叶脑微出血与ApoE水平密切相关。为何会出现此种差异？推测可能与病例选择、病情严重程度等有关。本研究结果还发现，CMB3组IL-6、hs-CRP、Aβ、ApoE和MMP-9水平显著高于CMB2组和CMB1组，且CMB2组IL-6和hs-CRP水平高于CMB1组，但CMB2组和CMB1组Aβ、ApoE和MMP-9水平比较差异无统计学意义。说明IL-6和hs-CRP可能是更为敏感的指标，其在3个不同亚组脑微出血病人中的水平差异有统计学意义。而Aβ、ApoE和MMP-9可能与病情严重程度有关，其水平的改变可能是一个缓慢而长期的过程，故在脑微出血弥散性分布病人中体现得最为明显。

有关脑微出血对于病人认知功能的影响尚无统一意见，然而脑微出血广泛分布于大脑皮层、皮层下白质区、基底节、丘脑、内外囊、胼胝体白质、脑干和小脑等区域，而且组织病理学检查可见微血管结构受损，受损血管周围出现星形胶质细胞增生等病理改变，而星形胶质细胞的异常活化会释放多种炎症因子，促进脑部疾病的发展[14]。推测脑微出血可能会引起认知功能障碍。Seo等[15]通过对86例皮层下血管性痴呆病人的研究发现，有84.9%的病人合并有脑微出血，且脑微出血数目是预测认知功能障碍的独立因子，认为脑微出血是造成病人认知功能障碍的重要因素。本研究结果显示CMB组病人MoCA和MMSE评分与非CMB组病人比较差异无统计学意义。可能是受到病例选择因素的影响，本研究纳入的病人多数为CMB1组和CMB2组病人，仅有部分CMB3组病人。有研究认为不同部位脑微出血发生的病理机制不同，其对认知功能的影响也可能存在差异。单纯脑叶脑微出血被认为与淀粉样脑血管病变有关，大脑深部脑微出血是由于高血压导致的脑小血管病变所致，而弥散性脑微出血则是由于大脑深部脑微出血的慢性长期扩展所致。为此，本研究进一步比较了3个不同亚组脑微出血病人的认知功能改变，结果发现CMB3组MoCA和MMSE评分明显低于CMB2组和CMB1组，而CMB2组和CMB1组MoCA和MMSE评分比较差异无统计学意义。说明病人认知功能的改变与病情严重程度有关，其改变可能是一个缓慢而长期的过程，故而脑微出血弥散性分布病人的认知功能出现明显降低。

高龄、高血压、脑卒中及高水平的IL-6、hs-CRP、Aβ、ApoE和MMP-9是脑微出血的独立危险因素。脑微出血弥散性分布病人的IL-6、hs-CRP、Aβ、ApoE和MMP-9水平较高，认知功能受损也最为严重。然而尚需多中心、大样本的长期观察予以进一步证实。