糖基化终产物对糖尿病微血管病变的影响及中医药研究

胡 秀，方朝晖

（1.安徽中医药大学研究生院，安徽合肥230038； 2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽合肥230031）

晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）是指多种大分子（蛋白质、脂质或核酸等）在非酶条件下，自发地与还原单糖反应所生成的稳定的不可逆聚合物，是过量的糖和蛋白质结合的产物。AGEs在糖尿病微血管病变的发病机制及病程进展中均起到关键作用。进一步了解AGEs的形成与代谢、与糖尿病微血管病变之间的关系，有利于开拓临床医师治疗的思路。现结合有关文献，对AGEs与糖尿病微血管病变的相互关系、中医药干预的研究现状做一综述。

1 AGEs的产生与代谢

晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）是糖酮或醛基与蛋白、脂质、氨基酸的自由氨基经不可逆反应所形成的最终产物。AGEs的主要结构成分为羧甲基赖氨酸（carboxymethyllysine，CML）、戊糖苷素 （pentosidine）、吡咯素（pyrraline）、甲基乙二醛（methylglyoxal）等。人体内AGEs的主要来源分为内源性途径和外源性途径，其中内源性AGEs的生成主要通过美拉德反应、多元醇途径和羰基应激途径。外源性AGEs的主要来源是：吸烟和过度热处理的食物［1］。

在体内，AGEs的合成有两条途径：经典途经和非经典途径。经典途径，即葡萄糖这类还原糖可以同蛋白质、脂肪及核酸的氨基发生非酶反应而生成Schiff碱和Amadori产物，其能同蛋白质的自由氨基反应生成AGEs。这一过程被称为Maillard反应。除了经典的Maillard反应途径外，还存在其他非经典AGEs合成途径，如糖类、脂类、氨基酸的氧化作用产生可与蛋白质共价结合并参与AGEs形成过程的醛类化合物［2］。

2 AGES的致病机制

AGEs主要通过两种途径发挥其生物学效应［3］：非受体途径，即通过糖基化作用直接修饰蛋白质、脂质、磷酸等大分子，致其结构和功能改变，从而引起组织细胞损伤；受体途径，即通过结合特异性受体引起机体的病理改变。

AGEs与其受体RAGE的协同作用机制是目前糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）病机研究的热点。其主要机制是通过增强氧化应激、激活分子信号通路，促进大量促炎细胞因子、生长因子和粘附分子产生，进而损伤肾组织。人体持续高糖水平造成大量AGEs在体内的沉积，及与此相关的脂代谢紊乱与糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）密切相关。对该机制的相关研究提出，AGEs可使大分子物质发生交联，亦可通过作用于特异性受体影响细胞迁徙和基因的表达从而引起功能障碍。另外，AGEs在周细胞、内皮细胞、基底膜的沉积进一步减低周细胞增殖活性，降低血管通透性［4］。

3 AGEs与糖尿病微血管病变

3.1 AGEs与糖尿病视网膜病变

DR的形成与长期高血糖状态下AGEs堆积、机体生化代谢紊乱有关。AGEs蓄积引发的多元醇通路活性增高、PKC激活、细胞因子表达增高以及白细胞黏附作用增强，可引起微血管内皮细胞及周细胞的凋亡，增强血管通透性，从而诱发视网膜水肿、渗出及出血［5］。

3.2 AGEs与糖尿病肾病

AGEs与肾小球系膜细胞上的AGEs受体结合，并诱导系膜细胞增殖和胞内ROS水平升高［6］，从而引起血管紧张素II（AngII）水平增高，通过血液动力学效应引起肾小球内高压、高灌注、高滤过；同时，AGEs尚可促进肾脏固有细胞增殖、加重炎细胞浸润与吞噬吸附，导致肾小球基底膜支架结构孔径增大，透过率增高，此机制是AGEs导致蛋白尿及DN的根本原因［7］。

4 中医药对AGEs的干预作用

中医药治疗具有多通道、多靶点的优势，应用中医药防治糖尿病微血管病变势在必行。中药对AGEs的治疗作用包括不同途径，现就目前已报道的临床常用单味中药及有效成分对AGEs的干预作用进行总结，如见表1所示。同时也对治疗糖尿病微血管并发症的中药复方及其作用机制进行了整理，如见表2所示。

5 小结及展望

糖尿病微血管病变是糖尿病的主要并发症，糖尿病患者的微循环会有不同程度的异常，且常与基底膜病变相互影响，促使微血管病变的加重和发展。糖尿病微血管病变主要侵害视网膜、肾、心肌、神经组织及足趾，其具有发病率高、机制复杂的特点，且单一控制血糖不能有效改善症状、延缓病情发展，积极寻找新的药物作用靶点已成为目前糖尿病治疗领域的研究重点。AGEs是诱发糖尿病血管病变的重要致病因素。从已有文献的研究内容来看，单味药提取物对AGEs的主要作用体现在阻断AGEs-RAGE信号通路、改善细胞内氧化应激水平、抑制AGEs的生成、清除已经生成的AGEs胶原交联结构等方面。在中药复方方面，主要是通过多味药物的配伍、协同，起到减轻氧化应激反应、降低AGEs体内浓度、直接清除自由基等作用。笔者相信，随着对AGEs作用机制的探索深入，及对中药有效成分的定性定量研究，必将给糖尿病微血管病变的治疗带来新的思路与方法。

表1 干预AGEs治疗糖尿病微血管病变的单味中药、有效成分及其作用机制

表2 干预AGEs治疗糖尿病血管并发症的中药复方及其作用机制和复方组成