骨骼肌肥大的生物学机制与诱导策略研究进展

刘晓光 陈佩杰 肖卫华

上海体育学院运动科学学院（上海200438）

1 前言

骨骼肌收缩产生的力是人体运动的主要动力，肌肉收缩牵拉骨骼绕关节转动，实现人体在空间的位移。肌肉横断面积是决定肌肉力量的生理基础，增加肌肉质量是力量型运动项目（如：拳击、举重、摔跤、柔道、橄榄球等）运动员艰苦训练的重要目标。同时，骨骼肌肥大对健美类运动项目也至关重要，因评审者主要根据其肌肉发达程度进行评定。此外，骨骼肌肥大也是许多健身爱好者的追求，他们希望最大限度地发展自己的体型。不仅如此，骨骼肌还是重要的内分泌器官，与人体的新陈代谢密切相关，骨骼肌肥大除可提高人体的运动表现外，还能减少疾病和损伤的发生、提高生活质量。

国内学者对骨骼肌肥大的研究多集中在单个细胞因子或基因对骨骼肌肥大的作用[1-3]，对骨骼肌肥大的深层机制研究仍显不足。从近几年国外文献报道看，除了我们所熟知的肌卫星细胞、蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）蛋白质合成信号通路参与调节骨骼肌肥大过程外，还有多种肌源性祖细胞[4]、核糖体[5]、基质金属蛋白酶[6]、钙调磷酸酶[7]、miRNAs[8]、联丝蛋白[9]和辣椒素[10]等参与骨骼肌肥大过程。此外，抗阻训练结合营养补充是诱导骨骼肌肥大、增强肌肉力量的最常用方法，这一方法已在我国训练学界得到广泛应用。而最新研究发现，除了上述方法外，有氧运动[11]、有氧结合抗阻训练[12]、血流限制训练[13]等均可促进骨骼肌肥大、增强肌肉力量，且此类方法适用人群更广，对机体造成损伤的可能性更小。因此，为了加深我们对骨骼肌肥大机制的认识，了解诱导骨骼肌肥大的最新方法，本文对近些年的国内外文献进行系统总结和梳理，为专业运动员与健身人群促进骨骼肌肥大提供理论基础及应用参考。

2 骨骼肌肥大的发生

骨骼肌肥大时肌纤维增粗、肌肉质量增加，而肌纤维数量基本不变[14,15]。骨骼肌肥大的发生过程与骨骼肌微损伤后的修复过程相似，肌卫星细胞及一些肌源性祖细胞激活，然后增殖、分化，与现存肌纤维融合[16]。此外，在各种外部和内部刺激下，细胞外基质重塑，骨骼肌蛋白质合成代谢和分解代谢加强，但合成代谢远强于分解代谢，使蛋白质净合成增加，肌纤维增粗、肌肉质量增加、骨骼肌肥大[17-19]。

3 骨骼肌肥大的生物学机制

骨骼肌由异质性肌纤维组成，根据其组成，骨骼肌可分为快肌纤维为主型（如胫骨前肌）、慢肌纤维为主型（如比目鱼肌）和快慢肌混合型（如趾肌）[6,20]。从肥大的机制上看，肌源性祖细胞、核糖体、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、基质金属蛋白酶、miRNA和肌肉生成抑制素等均参与了快肌纤维和慢肌纤维的肥大；此外，慢肌纤维肥大过程中，钙调磷酸酶也可能发挥了重要作用。

3.1 肌源性祖细胞与骨骼肌肥大

肌卫星细胞是一种肌源性前体细胞，存在于肌细胞膜与基底膜之间[28]。在正常情况下，肌卫星细胞处于静息状态，但当骨骼肌进行较大强度运动时，肌卫星细胞可被激活。肌卫星细胞激活后，可增殖、分化，与现有肌纤维融合，以促进骨骼肌再生和负荷诱导的骨骼肌肥大[21,22]。

有多个研究关注肌卫星细胞在骨骼肌肥大中的作用。如Egner等[23]通过外源性给药三苯氧胺选择性敲除Pax7肌卫星细胞，然后通过外科手术切除趾肌的协同肌，建立超负荷诱导骨骼肌肥大模型，发现野生型小鼠在超负荷诱导后趾肌和趾长伸肌（混合型肌纤维，包含慢肌纤维和快肌纤维）均显著性肥大，而肌卫星细胞敲除小鼠骨骼肌则无显著变化；大负荷训练可通过募集肌卫星细胞增加肌细胞核数量促进骨骼肌肥大[24]；敲除骨骼肌祖细胞特异性融合蛋白，可显著抑制超负荷诱导的骨骼肌（趾肌）肥大并伴随Akt和p70核蛋白S6激酶（p70 ribosomal S6 kinase，p70S6K）磷酸化水平下降[25]；敲除骨骼肌血清应答反应因子（serum response factor，srf）可抑制肌卫星细胞增殖和向肌纤维融合，抑制超负荷诱导的骨骼肌肥大[14,26]。以上结果提示，肌卫星细胞在负荷诱导骨骼肌（包括慢肌纤维和快肌纤维）肥大中发挥了重要作用。

除肌卫星细胞外，还有多种骨骼肌源性祖细胞参与负荷诱导的骨骼肌肥大。血小板源性生长因子受体（platelet derived growth factor receptors，PDGFR）α和β，分别是骨骼肌中FAP（fibroadipogenic progenitor cells/fibroblasts）细胞和周细胞的标志物[4]。在手术切除腓肠肌和比目鱼肌跟腱制造小鼠趾肌肥大模型中，外源性给药PDGFR抑制剂，发现PDGFR抑制剂处理组与对照组相比显著抑制了骨骼肌肥大，且Akt和p70s6k磷酸化水平较低[4]。此外，在向心和离心抗阻训练后，人类骨骼肌中PDGFRα阳性细胞增殖显著增加[27]。这些结果提示，除肌卫星细胞外，FAP和周细胞等肌源性祖细胞也可能参与了负荷诱导骨骼肌肥大的过程。但骨骼肌肥大过程中，上述肌源性祖细胞通过何种方式参与骨骼肌肥大仍不清楚，还需进一步探究。

3.2 核糖体合成与骨骼肌肥大

骨骼肌蛋白质合成速率高于降解速率时，骨骼肌出现肥大。而决定蛋白质合成速率的一个主要因素是核糖体的量及其翻译能力[28]。核糖体是决定翻译能力的主要因素[5]。大量动物和人体实验证明，骨骼肌肥大过程中核糖体合成增加[5,29,30]。如Figueiredo等[29]发现，14名年轻男性在进行8周抗阻训练后，骨骼肌明显肥大，mTOR信号通路激活，核糖体合成显著增加。此外，有研究认为超负荷诱导骨骼肌肥大过程中核糖体合成增加可能与肌肉所受负荷强度有关[28]。他们用一个改良的协同肌切除模型诱导骨骼肌肥大，通过不同程度地切除协同肌使趾肌接受不同的负荷，结果发现，随着负荷量增加，骨骼肌肥大程度增加，18S和28S核糖体RNA（rRNA）含量随负荷量的增加而表达增加，且rRNA含量与肌肉质量增加程强相关性。同时，进一步的研究表明，骨骼肌肥大过程中核糖体的合成受Wnt和mTOR信号通路共同调节[31]。

3.3 mTOR与骨骼肌肥大

mTOR是一种保守的蛋白激酶，在骨骼肌肥大中起至关重要的作用。mTOR有两种复合物，复合物1（mTORC1）和复合物2（mTORC2）。mTORC1主要包括mTOR调节相关蛋白，mTORC2主要包括雷帕霉素非敏感组分。其中，mTORC1对雷帕霉素敏感，参与指导骨骼肌肥大过程中的蛋白质合成[19]。通过药物抑制mTORC1，可显著抑制负荷诱导的蛋白质合成及骨骼肌（包括快肌纤维和慢肌纤维）肥大反应[19,32]，而上调mTORC1活性则可促进骨骼肌肥大[19]。对其机制的研究表明，mTORC1可调控下游核糖体蛋白p70s6k和真核翻译起始因子4E结合蛋白1（eIF4E-binding protein 1，4E-BP1），进而促进蛋白质合成和骨骼肌肥大[33]。mTOR作为蛋白质合成信号通路中的一个靶点，受多种上游信号分子的调节。如胰岛素样生长因子1（insulin like growth factors-1，IGF-1）可通过磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/Akt激活mTOR，促使骨骼肌发生肥大[19,34]。此外，mTOR还可被其他因子活化，如磷脂酸（phosphatidic acid，PA）可直接与mTOR结合从而促进其激活[19]。通过外源性补充或转基因技术提高PA合成酶活性，促进PA的生成，可使mTOR活性增加，蛋白质合成增强，骨骼肌发生肥大[19,33,35]。因此，mTOR在骨骼肌肥大过程的调控中起桥梁作用，既可接受上游其他信号的转导，也可作用于自身下游信号，参与调控骨骼肌肥大过程。

3.4 钙调磷酸酶与骨骼肌肥大

骨骼肌中钙离子作为第二信使，可对环境做出反应与适应。机体内钙离子水平提高将激活钙调磷酸酶，而钙调磷酸酶作为一种调节激酶，具有重要的生物学功能。

离体实验表明，钙调磷酸酶参与了骨骼肌肥大的调控。如用IGF-1或胰岛素干预C2C12成肌细胞，可激活成肌细胞内钙调磷酸酶，促进肌管肥大，而添加钙调磷酸酶抑制剂则可抑制肌管肥大[36,37]。

在体时，钙调磷酸酶也具有相似的作用。如Sakuma等[38]将成年雄性ICR小鼠切除腓肠肌构建超负荷诱导骨骼肌肥大模型，然后用钙调磷酸酶抑制剂处理，结果发现，未处理对照组比目鱼肌（慢肌纤维）的湿重和横断面积均显著增加（超负荷进行诱导），而钙调磷酸酶抑制剂处理组则未见显著变化，提示在体抑制钙调磷酸酶活性也可抑制超负荷诱导的骨骼肌肥大。此外，上调钙调磷酸酶活性，则可促进慢肌纤维发生肥大。通过转基因技术使小鼠持续性表达有活性的钙调磷酸酶，结果发现，与野生鼠相比，转基因小鼠慢肌纤维（比目鱼肌）出现显著性肥大，快肌（腓肠肌和胫骨前肌）质量却显著降低，而混合型骨骼肌（趾肌和趾长伸肌）则未见显著变化[39]。上述研究提示，钙调磷酸酶参与了慢肌纤维肥大的调控。

3.5 基质金属蛋白酶与骨骼肌肥大

细胞外基质有助于维持内环境稳态和骨骼肌功能完整性，在骨骼肌肥大过程中伴随着细胞外基质的重塑。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一种细胞外蛋白酶，参与了多种生理和病理状态下的组织重塑。研究表明，在超负荷诱导趾肌（混合型肌纤维）肥大过程中，MMP-2活性显著上调，敲除小鼠MMP-2基因可显著抑制超负荷诱导的趾肌肥大[6]。MMP-2敲除小鼠趾肌与野生型小鼠相比未见显著的细胞外基质重塑，但MMP-2敲除未对骨骼肌中蛋白质合成速率及Akt/mTOR蛋白质合成信号通路产生显著影响[6]。此外，Dahiya等[20]发现，持续性高表达激活型MMP-9的mdx转基因小鼠与野生型小鼠相比，其胫骨前肌（快肌）和比目鱼肌（慢肌）肌纤维横断面积均显著增加，肌肉收缩力量增强，肌纤维肥大，Akt/mTOR蛋白质合成信号通路激活，Ⅰ型和Ⅳ型胶原质沉积减少。这些结果提示，MMP-9和MMP-2可能通过不同的方式参与骨骼肌细胞外基质的重塑，从而参与骨骼肌（包括快肌和慢肌）肥大这一过程。

3.6 microRNA与骨骼肌肥大

MiRNA是真核生物中存在的一类高度保守非编码RNAs，在生长、发育及内环境稳态的维持中起重要作用。研究发现，miRNA不仅参与骨骼肌损伤后再生，还参与了骨骼肌质量的调控，在骨骼肌肥大过程中起重要作用[16,40]。

在调控骨骼肌质量的miRNA中，可将miR-128a、miR-1和miR-133归类于骨骼肌质量的负向调控因子。如抑制肌纤维中miR-128a表达，可通过胰岛素受体底物（insulin receptor substrate IRS）/Akt信号通路促进骨骼肌（股四头肌、腓肠肌和胫骨前肌）纤维肥大[41]；在抗阻训练诱导趾肌肥大过程中，Akt/mTOR通路激活，蛋白质合成增加，而miR-1和miR-133表达下降[42,43]；减少miR-1和miR-133在C2C12成肌细胞中的表达，可促进IGF-1/Akt/mTOR信号通路激活[8]。此外，miR-29、miR-486和miR-23a通过下调蛋白质合成负向调控因子（PTEN、FoxO1、MuRF1和Atrogin1）表达而促进骨骼肌蛋白质合成，miR-27a/b、miR-208a/b和miR-499则可下调肌肉生成抑制素表达，促进骨骼肌蛋白质合成[8]。因此，骨骼肌肥大过程中miRNA可能通过参与激活经典的蛋白质合成信号通路（Akt/mTOR信号通路）、下调蛋白质合成负向调控通路来参与骨骼肌肥大过程。

3.7 MSTN与骨骼肌肥大

肌肉生成抑制素（myostain，MSTN），又称为生长分化因子8（growth differentiation factor 8，GDF8），属于转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族中的一员，对骨骼肌生长和再生起负向调节作用。大量研究发现，负荷诱导骨骼肌肥大过程中MSTN表达降低，敲除或抑制MSTN基因表达均可促进快肌和慢肌纤维肥大[44,45]，外源性补充MSTN则抑制骨骼肌肥大和再生[46]。对其机制的研究表明，MSTN可通过负向调控Akt/mTOR蛋白质合成信号通路抑制蛋白质合成，正向调控泛素-蛋白酶体系统诱导骨骼肌萎缩，从而抑制骨骼肌肥大[44,46]。而MSTN的功能也受其他因子调控，如卵泡抑素（follistatin，FS）是MSTN的负向调控因子，可抑制MSTN的表达，当FS表达上调时，可促进骨骼肌肥大[34,47]。见图1。

3.8 与骨骼肌肥大相关的其他因子

过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子-1α4（peroxisome proliferator activated receptorγ coactivator-1α4，PGC-1α4）在负荷诱导骨骼肌肥大中表达上调，且转基因小鼠超表达PGC-1α4可促进骨骼肌肥大，使肌肉力量增强，并能抑制癌症等恶病质引起的骨骼肌萎缩[48]。与PGC-1α4相似，Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）也在超负荷诱导骨骼肌肥大过程中表达增加，转基因超表达YAP可通过上调生肌决定因子（myogenic determination gene，MyoD）和c-Myc表达，降低Smad2/3和肌肉环指蛋白1（muscle Ring Finger 1，MuRF1）表达而诱导骨骼肌肥大[49]。此外，还有多种因子，如转录因子JunB[50]、维生素D[51]、α酮戊二酸[52]、联丝蛋白[9]、辣椒素[10]、肌细胞增强因子 2C（myocyte enhancer factor 2C，MEF2C）[53]、FGF19[54]等均在骨骼肌肥大过程中发挥调节作用。因此，骨骼肌肥大过程是一个极其复杂而精妙的过程，不仅需要各种肌源性祖细胞和蛋白质合成信号通路的激活，还需要各种细胞因子的参与协调。见图1。

图1 骨骼肌肥大的生物学机制

4 骨骼肌肥大的诱导策略

4.1 抗阻训练

抗阻训练是诱导骨骼肌肥大最常用的方法，在我国训练学界已得到广泛应用，但其效果受多种因素的影响。

4.1.1 抗阻训练强度

不同强度的抗阻训练均可诱导骨骼肌肥大。美国运动医学会（American College of Sports Medicine，ACSM）曾提出，若想促进骨骼肌肥大和肌肉力量增长，建议抗阻训练强度应大于60%最大重复次数（repetition maximum，RM）[55]。但近些年来有研究发现，不仅高强度抗阻训练可显著诱导骨骼肌肥大，低强度抗阻训练也有相似效应。如Farup等[13]发现，10名健康男性以40%1RM的强度进行哑铃弯举动作直到力竭，每周3次，持续6周后，肘屈肌较运动前相比显著肥大。Schoenfeld的结果与Farup等相似，他将18名具有抗阻训练经验的健康男性随机分为低强度抗阻训练组（30%～50%1RM）、高强度抗阻训练组（70%～80%1RM），并进行每周3次共8周的抗阻练习。结果发现，高强度抗阻训练组和低强度抗阻训练组的肘部屈肌和伸肌及股四头肌均显著肥大，且两组之间在肌肉肥大上并无显著差异，但高强度抗阻训练组在力量表现上显著高于低强度抗阻训练组[56]。这些结果提示，低强度或高强度抗阻训练均可有效促进骨骼肌肥大，但在增大力量方面高强度抗阻训练更有优势。此外，较高强度的抗阻训练易引起机体损伤，对老龄人群及慢性病人群来讲低强度抗阻训练是促进骨骼肌肥大较为安全、有效的方法。关于抗阻训练诱导骨骼肌肥大的机制研究认为，抗阻训练可通过激活多种生长因子（如IGF-1、机械生长因子（mechano growth factor，MGF）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）等）释放、促进肌卫星细胞激活、上调蛋白质合成信号通路分子（如，Akt/mTOR/p70s6k）表达、抑制肌肉负向调控因子（如MSTN）的表达等来促进骨骼肌肥大[57]。

4.1.2 抗阻训练组间休息时间

抗阻训练诱导骨骼肌肥大的效果受组间休息时间的影响。如Buresh等[58]将12名健康成年男性随机分为短时间组间休息组（1 min）和长时间组间休息组（2.5 min），并进行了持续10周的抗阻力量训练。结果发现，长时间组间休息组上肢肌肉横断面积增加12.3%±7.2%，显著高于短时间休息组（增加5.1%±2.9%）（P＜0.05），但两组之间肌肉力量无显著差异。Schoenfeld等[18]将21名举重运动员随机分为短时间休息组（1 min）和长时间休息组（3 min），每周3次抗阻训练，共8周。训练前和训练后检测骨骼肌力量（1RM卧推和深蹲），骨骼肌耐力（50%1RM卧推到力竭），以及肘部屈肌、肱三头肌和股四头肌的厚度，结果发现，长时间休息组与短时间休息组相比，最大力量显著增加，肌肉厚度显著增加，两组之间的肌肉耐力无显著差异。其据此提出，对于年轻运动员来说，相较于短时间组间休息，长时间组间休息的抗阻训练方案更有助于促进骨骼肌肥大和肌肉力量增长[18]。但也有研究认为，抗阻训练中长时间组间休息与短时间组间休息相比并无显著优势。如Ahtiainen等[59]发现，13名无训练经验的健康男性在进行6个月的抗阻力量训练后，短时间休息组（2 min）和长时间休息组（5 min）相比，两组之间肌肉横断面积和肌肉力量并未见显著差异。不同研究者研究结果出现差异的原因可能与受试者有无训练经验、参加训练的强度以及训练量有关[60]。此外，对其机制的研究发现，长时间休息组和短时间休息组在运动后血清睾酮、生长激素、血乳酸的表达变化也未见明显规律性[18]，其原因可能是这些实验只研究了血清中各种激素水平的变化，未对肌肉中的细胞因子及蛋白质合成信号分子的表达变化进行深入探究。尽管如此，抗阻训练的组间休息时间也是影响骨骼肌肥大的一个重要因素，运动员和教练员应根据运动员的训练背景以及运动项目特点等选择最合适的组间休息时间，以最大限度地促进运动成绩的提高。

4.1.3 抗阻训练频率

抗阻训练频率也是影响骨骼肌肥大的一个关键因素。Schoenfeld等[61]发现，对于有良好训练经验的年轻男性，每周3次的抗阻训练频率较每周1次的抗阻训练，能更大程度地增加肌肉力量和骨骼肌横断面积。而对月经期女性抗阻训练的研究发现，不同抗阻训练频率（每周3次vs每周1次）对骨骼肌肥大的影响并不显著[62]。出现这种不同结果的原因可能是不同训练者在抗阻训练后所需要的休息时间不同。此外，美国运动医学会推荐，每次抗阻训练之间的休息时间为48小时较为适宜[63]。

除上述因素外，抗阻训练诱导骨骼肌肥大还受多种参数影响，如年龄、性别、组数和训练方式等，在训练时要综合考虑不同参数组合对骨骼肌肥大的影响，选择最佳组合才能最有效地促进骨骼肌肥大。

4.2 蛋白质补充

抗阻训练可刺激骨骼肌蛋白质合成，而蛋白质补充可与抗阻训练相互协同，使骨骼肌蛋白质合成进一步增强，从而更大程度地促进骨骼肌肥大[64]。补充蛋白质不仅可使抗阻训练后骨骼肌合成代谢增强，还能促进训练后损伤的修复[65]。但蛋白质补充的效果受蛋白质剂量、补充时间及蛋白质来源等多种因素的影响。

4.2.1 蛋白质剂量

运动后蛋白质摄取量受多种因素影响，包括运动项目、训练者年龄、体重、训练量及摄取的蛋白质质量等[65]。有研究指出，年轻男性抗阻训练后摄取20～25 g蛋白质可最大程度地促进肌纤维蛋白质合成[66,67]。对于老年人来说，运动后蛋白质的摄入量应高于推荐量才能最大程度地促进骨骼肌蛋白质合成[66,68]。其原因可能是老年人消化吸收能力下降，因此需多补充才能达到较好的效果。但过量补充易引起消化不良等症状，对机体产生不利影响。因此，在推荐量的基础上结合自身的身体状况及运动量适当进行调整，筛选最适合自身的蛋白质摄入量，以达到最佳效果。

4.2.2 蛋白质补充时间

运动前或运动后补充蛋白质或必需氨基酸，可抑制蛋白质降解，促进蛋白质合成。但为了取得最佳效果，到底该在运动前还是运动后补充，尚存较大争议。有研究认为运动前补充蛋白质可使蛋白质较早运送到骨骼肌，骨骼肌合成代谢增强[69]，但也有研究发现运动前和运动后补充蛋白质的效果相似，均可促进骨骼肌蛋白质合成[70]。

此外，抗阻训练后补充蛋白质的时间也会对骨骼肌蛋白质合成代谢产生影响。Esmarck等[71]将13名老年男性（74±1岁）随机分为抗阻训练后即刻补充蛋白质组和抗阻训练2 h后再补充蛋白质组，两组都进行12周抗阻训练。结果发现，抗阻训练后即刻补充蛋白质组股四头肌力量和横断面积均显著高于抗阻训练之前，而抗阻训练2 h后补充蛋白质组与运动前相比并无显著变化[71]。而Burd等[72]发现，15名男性（21±1岁）进行低强度（30%1RM）和高强度（90%1RM）抗阻训练到力竭，1天后补充蛋白质仍可显著促进骨骼肌蛋白质合成和肌肉肥大。也有人采用睡前补充的方案，发现与睡前补充安慰剂相比，年轻男性（22±1岁）抗阻训练后睡前补充蛋白质能显著提高肌肉力量和促进骨骼肌肥大[73]。上述实验结果出现差异的原因可能与训练者的年龄、训练强度、训练量以及所补充的蛋白质成分有关。尽管抗阻训练对骨骼肌蛋白质合成代谢的影响至少持续24 h，但大多数研究者认为抗阻训练后即刻补充蛋白质是较佳的营养策略[19,65,74,75]。

4.2.3 蛋白质品种

蛋白质来源也是影响骨骼肌合成代谢的重要因素。抗阻训练后补充乳清蛋白较大豆蛋白更有利于蛋白质合成，促进骨骼肌肥大。与乳清蛋白相似，抗阻训练后补充脱脂牛奶的效果也优于大豆蛋白[76]。乳清蛋白和脱脂牛奶优于大豆蛋白的原因是其亮氨酸含量高，亮氨酸是人体必需氨基酸，相比于其他氨基酸，补充亮氨酸更有利于促进Akt/mTOR蛋白质合成信号通路的激活，能更好地促进骨骼肌蛋白质合成[67]。营养学家建议，抗阻训练后应补充高质量蛋白质（必需氨基酸含量高，比例恰当），而蛋白质含量高、质量好的营养餐（如牛肉、鱼虾、蛋类、奶类等）则是较佳选择，而非蛋白粉类制剂[65]。

4.3 有氧运动

现有观点认为，有氧运动对促进骨骼肌肥大的效果较小，但也有研究发现，有氧运动可促进骨骼肌肥大，提高肌肉力量[77]。如Harber等[78]发现，7名老年女性（71±2岁）在进行12周有氧功率自行车运动后，有氧能力增加了30%±6%，股四头肌体积增加了12%±2%，膝伸肌力量增加了55%±7%。有氧运动除可促进老年人骨骼肌肥大外，也可促进年轻人骨骼肌肥大。7名20岁年轻人，6名74岁老年人进行12周功率自行车运动，结果发现其有氧耐力均提高，股四头肌体积显著增加[79]。对有氧运动人群股外侧肌活检发现，肌球蛋白重链（myosin heavy chain，MHC）Ⅰ慢肌纤维横断面积显著增加，MHCⅡ快肌纤维的比例降低[79]。这提示，有氧运动有效促进骨骼肌肥大，并使肌纤维表型变化。对有氧运动促进骨骼肌肥大的机制研究认为，有氧运动促进骨骼肌肥大可能与骨骼肌蛋白质合成增加、分解代谢相关因子表达降低及线粒体功能改变有关[77]。有氧运动训练的持续时间较长，对增加肌肉力量的效果有限，但危险系数低，更适合老年人及慢性病人群。

此外，最新的研究报道显示，有氧运动结合抗阻训练更有利于促进骨骼肌肥大。如De Souza等[12]发现，年轻男性（23.7±5.5岁）在进行力量训练或有氧运动结合抗阻训练8周后，与运动前相比，力量训练或有氧运动结合抗阻训练者股四头肌横断面积均显著增加，最大力量显著增加，且有氧运动结合抗阻训练组肌肉耐力显著高于单纯抗阻训练组。Lundberg等[11]发现，10名男性（25±4岁）进行5周单侧膝关节伸肌有氧训练+抗阻训练，对侧肢只进行抗阻训练，结果发现有氧训练+抗阻训练组股四头肌体积增加显著高于单纯抗阻训练组，且肌纤维横断面积在有氧训练+抗阻训练组显著增加17%，而在抗阻训练组只增加了9%。这些结果提示，复合型训练（有氧训练+抗阻训练）可能比单纯抗阻训练或有氧训练能更有效促进骨骼肌肥大，可能是未来诱导骨骼肌肥大的有效策略。同时，有氧运动结合抗阻训练促进骨骼肌肥大的机制融合了抗阻训练和有氧训练的机制，激活蛋白质合成信号通路，促进代谢相关酶的活性上调[11,12]。

4.4 血流限制训练

ACSM曾提出，训练中运动强度要达到60%1RM才能有效刺激骨骼肌肥大和力量增长[80]，但中高强度的抗阻训练易产生运动性损伤，且对老年人及一些慢性疾病患者并不适宜。血流限制训练（blood flow restriction resistance training，BFRT）则可以解决高强度抗阻训练的缺陷。血流限制训练又称为KAATSU训练[81]，是指通过使用一种弹性缠绕工具（如弹性绷带、止血带、袖带等）对四肢近端进行捆绑加压，限制机体远端静脉回流，并结合较小的运动强度（20%～30%1RM），以刺激肌肉生长和运动适应的训练方法[81]。

血流限制训练目前已广泛应用于运动训练及肌萎缩患者的康复训练中，并取得了显著成效[82]。如有良好训练经历的篮网球（Netball）运动员进行5周低强度血流限制训练，膝关节伸肌和屈肌群的横断面积、肌肉力量及耐力显著提高[83]；健康男性大学生进行4周低强度血流限制训练后，肌肉横断面积、相对肌力和耐力均显著增加[84]；短期血流限制训练可显著诱导心血管病患者骨骼肌肥大、肌肉力量和耐力增长[85]。

低强度血流限制训练与高强度抗阻训练效果的研究表明，二者具有相似效应。如将健康成年男性分为低强度血流限制训练组（20%1RM）和高强度抗阻训练组（70%1RM），进行6周卧推训练，发现两组肱三头肌和胸大肌横断面积均显著增加，肌肉力量增加，且二者之间无显著差异[86]。低强度血流限制训练诱导骨骼肌肥大的机制可能与代谢应激及机械牵拉有关，二者相互协同，激活mTOR和腺苷酸激活蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）等信号通路，并通过自分泌或旁分泌的方式上调多种生长因子（IGF-1和MGF等）和激素（睾酮）的表达，有效促进骨骼肌肥大[86]。尽管血流限制训练是一种有效的促骨骼肌肥大的方法，但其也存在一些局限性，如血流限制训练易产生疲劳、肌肉酸痛、训练部位局限于四肢等[87-89]，而这些因素也限制了血流限制训练的发展。

4.5 药理学或转基因手段

药理学和转基因技术也是促进骨骼肌肥大的一种手段，常用于科学研究领域。外源性药物干预可促进骨骼肌质量增长。如外源性补充IGF-1可抑制老龄小鼠肌萎缩、提高骨骼肌质量[90]；抗阻训练提高MGF表达，外源性补充MGF可增加肌肉质量，提高运动表现[91]；外源性补充FGF-19可促进小鼠骨骼肌肥大，在体外促进人肌管肥大[54]。

应用转基因技术也可促进骨骼肌质量增加。如MSTN是肌肉生长的负向调控因子，敲除或抑制人、小鼠、山羊、狗和牛的MSTN基因均可显著促进骨骼肌肥大[46]。此外，通过转基因手段上调钙调磷酸酶、卵泡抑素、雄性激素、生长激素等基因表达也可促进骨骼肌肥大[19,92,93]。上述药物或转基因方法促进骨骼肌肥大的机制通常与肌卫星细胞激活、蛋白质合成信号通路活化、上调生肌正向调控因子和下调生肌负向调控因子有关。

虽然通过上述药物或转基因方法可显著提升骨骼肌质量，且其作用机制也与运动训练相似，但其对机体带来的副作用仍不明确（有的可带来致癌致畸作用）。促进骨骼肌质量和力量增长的外源性药物如IGF-1和MGF也已被明确定义为兴奋剂，运动员禁用。当前兴奋剂检测的样本主要是尿液及血液，对运动员是否应用转基因方法提高了骨骼肌质量和力量，尚无可靠的检测方法，也尚未纳入兴奋剂检测的范畴。即便如此，运动员也不应冒险尝试用基因技术改造骨骼肌，提高运动成绩，因为这存在巨大且未知的健康风险，也有悖于奥运精神。

5 总结

骨骼肌肥大是一个复杂而巧妙的过程，不仅需要肌卫星细胞，还需其他肌源性祖细胞、核糖体、细胞因子、生长因子、miRNA及激酶的相互协调与配合，以促进蛋白质合成，抑制蛋白质降解，最终促进骨骼肌肥大。抗阻训练结合营养补充是诱导骨骼肌肥大的常用方法，但高强度抗阻训练易致运动伤害的发生。除抗阻训练外，有氧运动、有氧结合抗阻训练、血流限制训练等均可促进骨骼肌肥大，增强肌肉力量。此外，外源性药物干预及转基因手段也可促进骨骼肌肥大的发生，但因其存在巨大的健康风险，不宜成为促进骨骼肌肥大的常规方法，而运动训练结合营养补充才是最佳策略。