系统性红斑狼疮并发无菌性骨坏死与糖皮质激素使用相关性的荟萃分析

朱亚男，张 文

骨组织缺血性坏死(avascula necosis，AVN)又称无菌性骨坏死，是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)的一种常见并发症，常累及股骨头，致残率高，SLE并发AVN由Dubois等[1]于1960年首次报道。一项国内的研究表明，无菌性股骨头坏死由糖皮质激素长期应用导致者占24.1%，其中41.16%的患者有自身免疫性疾病，最常见者为SLE，占糖皮质激素相关无菌性股骨头坏死的18.53%[2]。ANV在SLE的发病率为5%～45%[3-11]，糖皮质激素的使用是SLE患者AVN发生和发展的主要危险因素之一，然而，由于其他疾病应用糖皮质激素治疗后AVN的发生率低于SLE患者，因此各个研究中关于糖皮质激素的用法和用量对于AVN发生率的影响也有争议。本研究对SLE患者AVN发生率与应用糖皮质激素治疗的关系进行Meta分析，为临床上筛选ANV发病的高危患者及其早期预防提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索及资料收集

检索PubMed、Embase、CBM、CNKI电子数据库，英文文献检索以osteonecrosis/avascular necrosis/aseptic necrosis/ischemic necrosis 和 systemic lupus erythematosus/SLE为关键词，中文以系统性红斑狼疮和骨坏死/股骨头坏死为关键词进行检索。

1.2 文献纳入标准与排除标准

文献纳入标准：(1)发表在国内外公开发行杂志上的文献。(2)研究设计为病例对照试验，且文献有明确的SLE及AVN诊断标准。(3)有完整的原始数据，且统计方法恰当。文献排除标准：(1)同一研究对象的重复报道结果。(2)病例报道文献。(3)无明确诊断标准的文献。(4)数据不完整或无法提供原始数据的文献。(5)统计方法不当的文献。

1.3 统计学方法

采用RevMan5.3统计软件对纳入的文献进行异质性检验(Q检验)，如果各文献同质性好采用固定效应模型进行Meta分析，各文献若存在异质性则采用随机效应模型进行分析。对于二分类变量采用合并的比值比(OR值)及其 95%可信区间进行评估，对于度量衡单位相同的连续性变量采用均数差值(MD)，对于度量衡单位不同的连续性变量采用标准化均差值(SMD)进行评价，并给出95%可信区间。用漏斗图评价文献发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献及数据获取

经过文献收集、去重、阅读标题和摘要后共收集38篇文献，仔细阅读全文，严格按照纳入标准和排除标准筛选后共有12篇符合文献纳入分析[3-14]，病例组总样本量450例，对照组总样本量1 092例(表1)。

表1 纳入文献的基本信息Table 1 Baseline information of the included literature

ARA：1982年美国风湿病协会修订的诊断标准(1982 revised American Rheumatology Association criteria)；ACR：1997年美国风湿病协会修订的诊断标准(1997 American College of Rheumatology revised criteria)；MRI:磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging)；JIC：日本厚生省骨坏死研究会(Japanese Investigation Committee)股骨头坏死分型标准

2.2 SLE并发AVN与糖皮质激素冲击疗法相关性的Meta分析

异质性检验显示，各研究中糖皮质激素冲击疗法(P=0.11，I2=41%)、起始糖皮质激素用量(P=0.27，I2=23%)、1个月累计糖皮质激素用量(P=0.21，I2=33%)等指标的同质性较好，采用固定效应模型进行分析；各研究间总计糖皮质激素用量(P=0.03，I2=64%)、平均糖皮质激素用量(P=0.0006，I2=75%)等指标存在明显异质性，采用随机效应模型进行分析。

糖皮质激素冲击疗法(OR=1.65，95%CI=1.20～2.27，P=0.002)、起始糖皮质激素用量(MD=5.17，95%CI=2.40～7.94，P=0.0002)、1个月累积糖皮质激素用量(SMD=0.23，95%CI=0.05～0.41，P=0.01)与SLE并发AVN有明显相关性，总累积糖皮质激素用量(SMD=0.28，95%CI=-0.01～0.57，P=0.06)、平均糖皮质激素用量(SMD=0.27，95%CI=-0.02～0.56，P=0.07)与SLE并发AVN无明显相关性(图1～5)。

2.3 发表偏倚的评价

绘制漏斗图对纳入文献进行发表偏倚评价，得到的漏斗图未显示显著不对称，发表偏倚基本得到控制(图6～10)。

3 讨论

AVN是SLE的常见并发症，严重影响患者的生活质量，AVN发生率因诊断方法的敏感性不同而存在差异。MRI能检测到早期无症状的AVN，是一种很敏感的检查方法[15-16]。目前认为多种危险因素与AVN的发生相关，包括糖皮质激素的使用，且多项研究显示SLE患者中并发血管炎、抗磷脂抗体升高、雷诺现象和高脂血症者可导致AVN的发生率升高[17-22]，本研究主要针对糖皮质激素使用对SLE并发AVN的影响进行分析。

本文共纳入了相关领域的国内外研究12个，这些文献涉及地区以亚洲为主，有一定局限性。本研究糖皮质激素使用方法和剂量与SLE患者AVN发生率的关系，发现糖皮质激素冲击疗法和早期糖皮质激素的用量与AVN发生有相关性，而糖皮质激素累积量和平均糖皮质激素用量与AVN发生的相关性不大，提示SLE患者短期大量糖皮质激素的使用会增加AVN发生率。

图1 SLE并发AVN与糖皮质激素冲击疗法相关性的Meta分析

Fig1 Correlation between SLE with AVN and pulse methyl prednisolone

图2 SLE并发AVN与起始糖皮质激素用量相关性的Meta分析

Fig2 Correlation between SLE with AVN and initial prednisolone dose

图3 SLE并发AVN与第1个月糖皮质激素累积量相关性的Meta分析

Fig3 Correlation between SLE with AVN and cumulative prednisolone dose at 1 month

图4 SLE并发AVN与总累计激素用量相关性的Meta分析

Fig4 Correlation between SLE with AVN and total cumultive prednisolone dose

图5 SLE并发AVN 与平均糖皮质激素用量相关性的Meta分析

Fig5 Correlation between SLE with AVN and mean prednisolone dose

图 6 SLE并发AVN与糖皮质激素冲击疗法相关性漏斗图Fig 6 Sensitive analysis of correlation between SLE with AVN and pulse prednisolone dose

图 7 SLE并发AVN与起始糖皮质激素用量相关性漏斗图Fig 7 Sensitive analysis of correlation between SLE with AVN and initial prednisolone dose

图 8 SLE并发AVN与第1个月糖皮质激素累积量相关性漏斗图Fig 8 Sensitive analysis of correlation between SLE with AVN and cumultive prednisolone dose at 1 month

图 9 SLE并发AVN与总累计激素用量相关性漏斗图Fig 9 Sensitive analysis of correlation between SLE with AVN and total cumculative prednisolone dose

图 10 SLE并发AVN 与糖皮质激素平均用量相关性漏斗图Fig 10 Sensitive analysis of correlation between SLE with AVN and mean prednisolone dose

糖皮质激素冲击疗法及早期糖皮质激素用量与SLE患者的疾病活动度相关，疾病活动度可能会对结果产生影响，关于SLE患者SLEDAI评分与AVN的关系，各研究的结果不一，多数显示二者间无明确相关性[3,11,17-18,21-22]，少数研究表明SLEDAI评分越高，SLE患者AVN发生率越高[23-24]， 因此患者疾病活动程度对AVN的影响仍需进一步明确。近期的一项关于SLE患者AVN的系统分析文章结论与本文相似，即糖皮质激素冲击和大剂量糖皮质激素短期使用都是AVN的危险因素，同时认为糖皮质激素累积量亦与AVN发生率相关[24]，此点与本文结论不同，可能与纳入的文献不同有关，亦与不同研究纳入的对照组患者使用糖皮质激素时长有关，本研究选取文章中所选对照组患者病程时间普遍较AVN组更长，因此可能缩小了糖皮质激素总累计量之间的差距，得出阴性结论。

Nagasawa等[25]通过MRI发现，SLE患者中33%在开始使用糖皮质激素后3个月即开始出现AVN，而症状性股骨头坏死则会在2年后甚至更久后出现。Nakamura等[26]动态监测了19例刚开始使用糖皮质激素的SLE患者的股骨头MRI，发现股骨头的血供减少发生在开始糖皮质激素使用后的第1个月内，提示骨坏死的发生始于激素开始使用后的1个月内，年轻患者的血供恢复要快于年老患者，同时发现，约一半无症状性骨坏死患者会自动修复，但当糖皮质激素用量突然加大时，骨坏死会加重并扩大[27]。

糖皮质激素相关骨质坏死的一种可能机制为用药后循环中的脂类发生改变，导致为骨供血的动脉血管中微栓子栓塞[28]。多项研究发现，高脂血症是SLE患者发生AVN的危险因素，Kuroda等[10]发现使用糖皮质激素后发生AVN患者的胆固醇升高程度比不发生AVN者要高。Sekiya等[23]也发现SLE患者若增大糖皮质激素的用量，体内胆固醇会上升，且伴发AVN患者更为明显。因此，糖皮质激素使用导致AVN的机制可能与血脂水平升高有关。

有学者认为糖皮质激素导致AVN与糖皮质激素导致骨质丢失有关，Hagiwara等[16]研究发现SLE患者使用糖皮质激素后骨密度下降，但骨密度下降与发生AVN间并无显著关系。

本研究共纳入12篇文献，但在研究各个因素时纳入的研究数量不同，有些因素分析时纳入的研究数量过少，且以亚洲地区为主，有一定局限性；因为选取文献多数为回顾性病例对照研究，多数未能提供随访时间，且所用的影像学方法不一，但均包括MRI/X线检查，检测方法的敏感性不同，可能会导致偏倚。SLE并发AVN虽然多发生于股骨头，但亦可发生于其他关节，包括膝关节、踝关节、肩关节[8,17,29]，文中纳入的大部分研究只检查了股骨头，因此结果有一定偏倚。

综上所述，糖皮质激素的使用是SLE患者发生AVN的危险因素，糖皮质激素冲击疗法、短期大剂量糖皮质激素的应用都会增加SLE患者发生AVN的风险，但长期糖皮质激素累积量及平均糖皮质激素用量与AVN发生的关系不明显。因此，在临床过程中若患者接受糖皮质激素冲击疗法或短期大剂量糖皮质激素应用时定期行MRI等相关检查可能对于AVN的早期发现和治疗有益。