新肝癌血清标记物GP73在肝癌介入治疗前后的变化及预后的关系

马 铭 谢明瑞

目前临床上普遍使用治疗肝癌的手术方式为经导管肝动脉栓塞化疗术(transarterial chemoembolization，TACE)，但是对于其治疗效果的评价尚未形成统一的标准，而甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)是原发性肝癌患者(primary carcinoma of liver，PLC)的肿瘤标志物，但是对于AFP水平偏低的肝癌患者来说评估TACE的治疗效果、复发情况等存在明显的不足[1]。有英国学者报道高尔基体蛋白73(golgi complex protein，GP73)和原发性肝细胞癌(primary hepatocellular carcinoma，HCC)之间有一定的相关性，并提出GP73对于早期诊断AFP阴性的肝癌具有一定的优势[2]。本研究将我院近两年来行TACE介入手术治疗的肝癌患者75例作为研究对象，监测患者治疗前后GP73水平变化情况，并评价其对患者临床预后产生的影响，评估其监测复发的意义。

1 材料与方法

1.1 一般资料

将我院自2015年6月至2017年6月间收治行导管动脉化疗栓塞术的肝癌患者75例作为研究对象，其中研究组男性43例，女性32例，年龄36～77岁，平均年龄(55.62±4.19)岁。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：所有患者临床诊断均符合2011年卫生部颁布的《原发性肝癌诊疗规范》中提出的肝癌诊断标准，并符合行TACE的指征[3]。排除标准：将合并有淋巴结远处转移，心肾功能障碍的患者排除。

1.3 方法

在手术前、术后1周、术后1～3个月采集每位患者空腹静脉血分离血清，进行肝功能、AFP等生化指标测定；使用北京热景生物技术公司提供的酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测患者GP73的浓度情况。

1.4 观察指标

根据原发性肝癌诊疗规范对患者治疗前和治疗后进行TNM分期改变，肝脏CT或MRI检查肿瘤体积改变情况、有无新发病灶，AFP变化情况，Child-Pugh分级变化和PS评分的改善情况。根据评估的结果将75例患者分为恶化组和好转组，其中恶化组患者TNM分期进展、肿瘤体积增大或有新发病灶、AFP水平明显升高、Child-Pugh分级恶化，PS评分增加，而好转组则相反。

收集患者临床资料观察有无淋巴结肿大、腹水、AFP水平是否高于400 μg/L，并分别对其GP73水平进行比较。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者介入治疗前后血清GP73变化情况

好转组患者在行介入术后1周的GP73水平明显高于术前，术后1～3个月GP73水平明显低于术前，差异具有统计学意义(P<0.05)；恶化组患者术后1周和1～3个月GP73水平均明显高于术前，差异具有统计学意义(P<0.05)；术前和术后1周2组患者GP73水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，术后1～3个月好转组患者水平明显低于恶化组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者介入治疗前后血清GP73变化情况

注：*表示和治疗前比较，P<0.05。

2.2 肝癌患者血清GP73水平和临床特征的关系

结果显示，肝癌患者血清GP73水平和有无淋巴结肿大、腹水存在一定的相关性，与AFP是否>400 μg/L无相关性(P=0.6614)，见表2。

表2 75例肝癌患者血清GP73水平和临床特征资料分析

3 讨论

Ⅱ型高尔基体膜蛋白是最初在成年人巨细胞肝炎(giant-cell hepatitis，GCH)的病原学中发现，其多克隆血清可对人类上皮细胞裂解物中大小约为7.3×104蛋白分子进行特异性的识别，因此又被称为高尔基体蛋白73(GP73)。越来越多的研究证实GP73与肝炎、肝硬化等肝脏慢性疾病存在一定的相关性，而且与肝脏肿瘤疾病发生密切相关[4]。有资料显示，GP73诊断HCC的敏感度约为45%，而AFP的敏感度为55%，张业繁等研究GP73敏感度较高，但是特异性偏低。越来越多的研究证实GP73是早期诊断肝癌和评估术后患者复发情况的理想标记物，其敏感性和特异性远高于AFP[5]。

肝细胞癌是临床常见的肝脏恶性肿瘤之一，手术切除治疗率偏低，总体预后效果差。肝癌的发生与乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染有密切的关系，而且在感染HBV之后很长一段时间后才逐渐发展为乙肝细胞癌[6]。在过去很长一段时间的研究中AFP作为肿瘤标记物进行肝癌诊断和预后判定，但是实际治疗过程中原发性肝癌患者检测AFP结果呈阴性。据相关调查发现有30%左右的肝细胞癌患者AFP不升高，可能是由于肿瘤细胞分化程度基本接近正常或变性坏死程度十分严重，癌组织中结缔组织成分太多造成AFP合成量变低[7]。高尔基体蛋白GP73属于存在于高尔基体上的一种跨膜蛋白，主要表达部位集中在胆管上皮细胞，而肝细胞表达十分少、甚至不表达，在患者发生HBV或HCV(丙型肝炎病毒HepatitsCvirus，HCV)感染、酒精性肝病等疾病后患者体内GP73的水平都会异常升高，因此临床上逐渐将GP73作为诊断肝癌的一个可靠标志物[8]。

本研究选择双抗体夹心ELISA法监测肝癌患者血清中GP73的浓度，检测结果可靠，研究结果显示好转组患者在行介入术后1周的GP73水平明显高于术前，术后1～3个月GP73水平明显低于术前，恶化组患者术后1周和1～3个月GP73水平明显高于术前，术前和术后1周2组患者GP73水平比较差异不显著(P>0.05)，术后1～3个月好转组患者水平明显低于恶化组。发生这种现象的主要原因可能是患者行TACE栓塞治疗靶血管的同时也会导致正常的肝组织发生缺血缺氧的损害，同时化疗药物会进一步加剧对肝脏的损伤，形成人为的肝细胞损害[9]，从而刺激启动GP73表达的机制，而患者在多次反复治疗后会加重肝硬化程度，降低肝脏储备能力，反复纤维化和组织重塑也是患者GP73表达上调的一个原因；其次可能与GP73在血液中降解程度有一定的关系[10-11]；再者对于肝癌患者来说介入手术治疗前肝脏的储备功能、术中肝脏栓塞程度和使用化疗药物剂量以及种类都存在个体差异，是造成患者GP73水平高度不同的另一个因素[3,12]。对于好转组的患者来说术后1～3个月血清GP73浓度有明显降低，而恶化组反而升高，差异显著，而AFP水平是否大于400 μg/L与GP73浓度无相关性，患者出现淋巴结肿大、腹水等症状时GP73的水平升高，说明GP73监测肝癌患者肝脏功能和肿瘤转移方面有一定的意义。本研究结果与文献报道一致，可以看出GP73的动态指标与TACE治疗的效果成明显的负相关性，该指标可作为评价肝癌患者治疗效果和预后的指标[13-14]。

综上所述，新肝癌血清标记物GP73可以作为评价肝癌介入治疗效果的指标，其水平高低与AFP无明显相关性，可反映肝癌患者的肝功能状态。