替吉奥联合长春瑞滨治疗进展期非小细胞肺癌的疗效以及对COX-2和MMP-9水平的影响

王自全 王保庆 李庆妍

肺癌为难治性恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌总人数80%左右。NSCLC发病隐匿，早期诊断困难，近一半患者发现时已处于晚期，此时已丧失手术最佳时机，其5年生存率不足5%[1]。以铂类药物为基础联合化学治疗近十年中已被证明能有效延长患者的中位生存期，特别是第三代化疗药物(紫杉醇、吉西他滨、长春西滨、伊立替康等)联用铂类药物已成为标准一线化疗方案[2]。但是铂类药物明显的毒副作用也影响了化疗效果，近年来探索无铂类药物新的化疗药物组合成为NSCLC治疗领域探索的热点。替吉奥是新型的化疗药物，临床前研究发现长春瑞滨与替吉奥联用具有协同效应，本研究应用替吉奥联合长春瑞滨治疗进展期NSCLC，观察患者生存期，化疗毒副作用，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月至2017年1月我院内科收治的肺癌患者80例，其中男性45例，女性35例，年龄25～75岁，平均年龄(54.2±19.3)岁。患者经病理组织学及影像学确诊为NSCLC ⅢB期或Ⅳ期，其中腺癌38例、鳞癌42例，一般状况评分(KPS评分)≥60分，体力状况(ECOG)评分0～2分。将患者按随机数字表法随机分为2组，各40例。观察组：男性21例，女性19例，平均年龄(53.4±19.3)岁，ECOG评分：0分5例，1分28例，2分7例；TNM分期：ⅢB 14例，Ⅳ 26例；病理类型：腺癌16例，鳞癌24例。对照组：男性24例，女性16例，平均年龄(54.8±20.4)岁，ECOG评分：0分6例，1分25例，2分9例；TNM分期：ⅢB 17例，Ⅳ 23例；病理类型：腺癌23例，鳞癌17例。2组患者临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经过本院伦理委员会审核批准，患者均已签署知情同意书。

1.2 纳入标准

纳入标准：①根据UICC第7版标准诊断为NSCLC ⅢB或Ⅳ期，组织学确诊为无法手术切除的进展期或转移性NSCLC患者；②患者年龄20～75岁，ECOG评分0～2分，KPS评分≥60分；③血常规、心、肺、肝肾功能正常或达到治疗要求；④表皮生长因子受体(EGFR)突变检测为阴性或未知；⑤预期生存时间大于3个月。

1.3 排除标准

排除标准：①合并严重心力衰竭、感染、高血压、炎症性肠炎、CT检查发现肺纤维化患者；②1年内发生过胃穿孔，有其他未治愈恶性肿瘤病；③严重胸腔积液或腹腔积液患者；④肿瘤脑转移患者；⑤严重出血倾向患者。

1.4 治疗方法

观察组化疗方案：替吉奥胶囊(齐鲁制药有限公司，20 mg/粒)200 mg/m2(体表面积≤1.25 m2)或300 mg/m2(体表面积>1.25 m2)，每天分2次餐前口服，d2～d6、d9～d13；长春瑞滨(盖诺，江苏豪森药业股份有限公司，10 mg/支)25 mg/m2静脉滴注，d1、d8。对照组化疗方案：长春瑞滨20 mg/m2静脉滴注，d1、d8；顺铂30 mg/m2，d1～d3。2组方案每3周重复1次，化疗3程。每3周检查肝功能、肾功能和血常规。

1.5 观察指标和疗效评价标准

①患者在每个化疗周期前均进行血常规、肝肾功能、心电图等相关检查，按照实体瘤的疗效标准(RECIST1.0)将疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，疾病控制率(DCR)=(CR+SD+PR)/总病例数×100%，总缓解率(ORR)=(PR+CR)/总病例数×100%。②随访终止时间2017年 1月31日，记算患者的无进展生存期(PFS)。PFS指此次研究治疗开始之日连续随访直至疾病进展或者死亡的时间。③采用KPS评分标准对患者生活质量进行评定，升高：KPS评分相比治疗前提高10分或以上；稳定：KPS评分提高或降低以内；稳定：KPS评分少于10分；下降：KPS评分降低10分以上；总有效率=(升高例数+稳定例数)/总病例数×100%。④治疗过程中检测患者血常规及肝肾功能，记录不良反应，按照世界卫生组织(WHO)推荐的抗癌药物不良反应分级标准，由0～Ⅳ 级进行划分。⑤患者于治疗前1周及化疗2周期后采集5 ml静脉血，ELISA法测外周血清环氧合酶-2(cox-2)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)的水平。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 患者近期疗效

所有病例均未达到CR，观察组PR 18例(45.0%)，SD 15例(37.5%)，PD 7例(17.5%)，ORR 18例，临床有效率为45.0%，DCR为82.5%；对照组PR 16例(40.0%)，SD 10例(25.0%)，PD 14例(35.0%)，ORR 16例，临床有效率40.0%，DCR为65.0%。2组患者ORR和DCR比较，均无统计学差异(P>0.05)。

2.2 2组化疗前后血清COX-2和MMP-9水平变化比较

治疗前2组患者COX-2和MMP-9水平比较，均无统计学差异(P>0.05)，治疗2周期后2组COX-2和MMP-9水平均发生显著改善(P<0.05)，观察组变化效果比对照组更明显(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者治疗前后血清COX-2和MMP-9水平变化比较

2.3 患者血清COX-2和MMP-9浓度与疗效的关系

PR、SD、PD患者治疗前血清COX-2和MMP-9水平比较，无统计学差异(P>0.05)。治疗后PR、SD、PD患者COX-2水平均显著下降(P<0.05)，且COX-2水平随疗效降低而升高，组间差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后PR、SD患者MMP-9水平显著降低，PD组无显著变化，MMP-9水平随治疗效果降低而逐渐升高，组间差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 患者血清COX-2和MMP-9浓度与疗效的关系

2.4 2组患者生活质量比较

治疗后观察组KPS升高18例，稳定15例，下降7例，总有效率82.5%；对照组KPS评分升高10例，稳定16例，下降14例，总有效率65.0%。2组KPS评分有效率比较，有统计学差异(χ2=8.420，P<0.05)。

2.5 不良反应

经卡方比较，观察组患者在重度(Ⅲ～Ⅳ级)血红蛋白下降，恶心呕吐和肾毒性方面发生率显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 2组不良反应发生率比较/例

3 讨论

当前肺癌在全球新发病例数以每年约3%速度增长，其中NSCLC占肺癌80%左右，其发病隐匿，65%～75%患者确诊时已为局部晚期(Ⅲ期)或转移性(Ⅳ期)NSCLC，以全身治疗为主的综合治疗方法成为首选疗法[3]。尽管NSCLC对化疗药物不敏感，但经过多年探索，研究者发现以铂类为基础联合吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨等的双药方案有较高的有效率[4]。在一线治疗过程中选择低毒高效的化疗药物，尽早对疾病进行干预，更进一步地控制肿瘤，改善患者生活质量，延长患者的生存期已成为研究的热点。

替吉奥也称S-1，是新型的口服抗肿瘤药，由抗肿瘤成分替加氟(FT)以及调节剂吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西(OXo)组成。FT是5-氟尿嘧啶的前药，可在体内代谢为抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶。CDHP可抑制相关代谢酶降解5-氟尿嘧啶，延长作用时间，Oxo口服后分布于胃肠道黏膜上皮细胞，可通过作用于乳酸磷酸核糖基转移酶组织5-氟尿嘧啶在胃肠道中活化，减少胃肠道反应[5]。大量临床试验证明替吉奥无论单药或联合给药，对胃癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌都具有显著疗效。临床研究结果表明，替吉奥联合铂类一线治疗进展期NSCLC有效且可降低化疗过程中不良反应，提高患者生活质量，并于2004年被批准为晚期NSCLC一线化疗标准方案[6]，而在我国替吉奥治疗NSCLC的研究也在逐步开展[7-8]。

由于铂类药物的毒副作用，探索更为安全有效的化疗药物组合已成为肿瘤医学研究的热点。替吉奥联合长春瑞滨化疗方案最早应用如乳腺癌，发现在有效性及安全性方面均有较好效果[9-10]。研究者在体外及动物实验中发现替吉奥联合长春瑞滨具有协同作用[11]，后Igishi等[12]在Ⅰ期临床治疗中发现该方案治疗晚期NSCLC反应率为27%，中位生存期11.8月，无进展生存期5.0个月。Minomo等[13]对替吉奥，长春瑞滨和吉西他滨的三联化疗方案治疗晚期NSCLC进行了Ⅱ期临床研究，响应率为21.9%，中位生存期13.9个月，患者1年生存率为56.7%。本研究在与铂类化疗方案对比中，DCR和ORR 2组间均无明显差异。化疗后观察组生活质量明显高于对照组(P<0.05)，严重不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)。COX-2和MMP-9均是与肺癌预后相关的指标[14-15]，本研究结果显示观察组患者化疗后血清COX-2和MMP-9水平均显著低于对照组(P<0.05)，且发现化疗后效果越好的患者体内COX-2和MMP-9水平越低，证明血清COX-2和MMP-9可作为预测化疗疗效的辅助指标，对疗效判定具有一定参考价值。

综上所述，应用替吉奥联合吉西他滨方案治疗进展期NSCLC，具有良好的效果和安全性，值得进一步研究探索。但本研究样本量较少，需在以后进一步扩大样本量，以更好地指导临床实践，真正实现进展期NSCLC个体化治疗。