晚期NSCLC患者脑转移高危因素的分析

胡同晨

非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，占肺部恶性肿瘤的85%，其5年生存率低于15%[1]。脑转移是NSCLC致死率高的原因之一，可发生于肿瘤发生的不同阶段，尤其是晚期患者，脑转移发生率高达22%～54%[2]。由于预防性脑照射对神经系统的损伤过大，限制了其临床应用的广泛性，加大了脑转移预测的难度[3]。此外，癌胚抗原(CEA)对NSCLC脑转移预测也起到了一定作用[4]，但仅仅少数指标并不能准确的预测脑转移的发生。本研究从患者基本信息和肿瘤发生相关基本信息探索影响NSCLC患者治疗后脑转移发生的高危风险因素，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年1月至2014年10月本院收治的NSCLC切除术后患者共160例，其中男性57例，女性103例，年龄30～81岁，平均年龄(58.21±11.73)岁。所有患者均经症状体征、影像学检查、病理组织学检查确诊为NSCLC局部晚期Ⅲa和Ⅲb患者，预计生存期超过3个月；所有患者放疗前1个月经CT和颅脑MR检查均无脑转移发生，KPS评分≥70分；所有患者均签订知情同意书。本研究通过本院医学伦理委员会通过批准。患者资料见表1。

表1 入组患者基本资料

1.2 治疗方法

所有入组患者于放射治疗前，采集空腹静脉血3 mL，并置于无菌无抗凝管中，室温静置30 min后，1500 γ·min-1离心10 min，分离血清。采用电化学发光免疫方法对血清中CEA、NSE、CA125进行检测。

患者均采用调强放射性治疗(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)。放疗过程中，患者行仰卧姿势，且保持双臂交叉于头部上方。采用塑膜固定方式，对患者头部、颈部、肩部或体部进行固定，以层厚3～5 mm的照射强度从下颌骨至肝脏下缘进行CT增强扫描模拟定位。待扫描完毕后，依据Precise Plan计划系统显示图像，勾画患者肿瘤靶区、CT短径大于1 cm的淋巴结及危及器官。以勾画出的肺内原发灶大体肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)为基线，向肺部外放6～8 mm，同时向受侵淋巴结外放5～6 mm，勾画临床靶区体积(clinical target volume，CTV)。再以CTV勾画线作为基线继续向外放5～8 mm，勾画出计划靶区体积(planning target volume，PTV)，同时对正常组织进行勾画。所有患者均以400 cGy/min的剂量，6MV的X射线对勾画靶区进行照射[5]。

1.3 疗效评估

短期有效率(response rate，RR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)。依据实体瘤疗效评价标准(RECIST)评估并记录两组患者化疗后不同转归的例数，包括完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、病变稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。分别计算两组患者的RR(公式1)和DCR(公式2)：RR=(NCR+NPR)/NT×100%(公式1)；RDC=(NCR+NPR+NSD)/NT×100%(公式2)。

其中RR为短期有效率，RDC为疾病控制率，NCR为完全缓解例数，NPR为部分缓解例数，NSD为病变稳定例数，NT为总例数。

1.4 随访

对所有入组患者进行随访记录，所有患者放疗结束后的第一年，每3个月进行一次门诊随访；第二年和第三年，每6个月进行一次门诊随访。随访内容主要包括：胸腹CT扫描，再次依据实体瘤疗效评价标准(RECIST)病灶进行评估[6]；CT和颅脑MR检查，确定脑转移情况；血清肿瘤标志物(CEA、NSE、CA125)检测，并采用定量PCR技术对EGFR、K-Ras及ALK基因突变情况进行检测。

1.5 统计学分析

应用SPSS Statistics 19(SPSS Inc.Chicago,Illinois)软件对所得数据进行分析。术后生存分析，包括总生存率(overall survival,OS)，无进展生存率(progress-free survival,PFS)，脑转移率均采用Kaplan-Meier法进行分析；脑转移高危因素单因素分析采用Log-rank检验，多因素预后分析采用Cox回归风险模型。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 生存情况分析

160例NSCLC患者中，最长随访时间为41.7个月，中位随访时间为27.6个月(11.2～39.7个月)。至随访结束，共有49例(30.63%)患者存活，中位生存期为14.8个月，1年OS为63.75%(102/160)，3年OS为31.88%(51/160)。1年PFS为38.12%，3年PFS为21.73%。随访期间，患者脑转移发生率为41例(25.63%)，其中经CT扫描诊断患者为15例，经颅脑MR诊断患者为26例。仅存在脑转移患者23例，脑转移伴其他部位发生转移患者18例。

2.2 不同肿瘤分期脑转移患者肿瘤标志物水平变化

放疗前脑转移患者的CEA、NSE、CA125水平明显高于未发生脑转移NSCLC 患者，且差异显著(P<0.05)(表2)。化疗后，不同肿瘤标志物水平变化各异。其中，脑转移患者CEA和NSE水平随着肿瘤分期的升高而增加(P<0.05)，CA125水平在不同肿瘤分期NSCLC脑转移患者间无明显差异(P>0.05)(表3)。

表2 发生和未发生脑转移NSCLC患者放疗前肿瘤标志物水平

表3 不同肿瘤分期NSCLC脑转移患者肿瘤标志物水平

注：与Ⅲa、T1、N0期相比，※为P<0.05。

2.3 NSCLC 患者脑转移高危风险因素分析

Log-rank检验单因素分析显示：性别(女)、年龄(小于60岁)、病理类型(腺癌)、吸烟史(有)、EGFR、K-Ras及ALK基因(突变)、放疗前肿瘤标志物高水平(CEA、NSE、CA125)、肿瘤分期水平高(T3、T4、N3)是NSCLC 患者脑转移的高危因素(P<0.05，表4)。多因素Cox回归风险模型分析显示:年龄(小于60岁)、病理类型(腺癌)、CEA>10ng/ml、NSE>18 ng/ml仍然是NSCLC 患者脑转移的高危因素(P<0.05)(表5)。

表4 脑转移危险因素分析/%

表5 脑转移多因素Cox回归风险模型分析

2.4 脑转移患者生存质量分析

从高危风险因素分析得出，存在不同个数的风险因素对发生脑转移的几率及脑转移患者的生存率有影响。随着风险因素个数的增加，NSCLC患者脑转移的发生率显著升高，当风险因素大于3个时，3年NSCLC 患者脑转移的发生率高于68.72%。此外，随着风险因素个数增加，NSCLC 患者的中位生存时间发生明显下降，其中存在0个风险因素的患者中位生存时间为14.7个月，存在3个以上风险因素患者的中位生存时间为11.3个月，两者差异具有统计学意义(P<0.05)。

从入组患者基本资料得出，发生脑转移患者腺癌所占比例56.10%(23/41)，均明显高于未发生脑转移NSCLC 患者15.13%(18/119)，且差异具有统计学意义(P<0.05)。发生脑转移患者中位生存时间为10.7个月，未发生脑转移患者中位生存时间为15.4个月。两者1年OS比较无明显差异，但3年OS分别为19.7%和34.7%，差异具有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

在我国恶性肿瘤发生率中，肺癌位居首位，尤其是NSCLC，其约占肺癌类型的80%。多数NSCLC患者早期症状不明显，一旦确诊后已到达中晚期[1]。肿瘤部位转移是NSCLC预后不佳的主要原因，其中脑转移的致死率最高[2]。有研究发现，合并脑转移发生的NSCLC患者，其5年存活率低于15%，对患者的生存质量造成严重影响[7]。尽管联合化疗已经广泛的用于中晚期NSCLC患者的治疗中，但是脑转移一旦发生，治疗手段非常有限。由于血脑屏障的存在，NSCLC的脑转移灶对化疗药物的反应率不高，使得脑转移NSCLC患者的预后更差[8]。预防性脑照射也并未改善患者的预后生存。此外，全脑放疗造成的神经毒性及对神经系统的损伤过大，限制了其临床应用[3]。因此，针对中晚期NSCLC患者需要寻找脑转移发生的高危风险因素，从而提前制定预防策略。

既往研究发现，NSCLC脑转移高危因素与年龄及非鳞状细胞癌相关[4]。本研究发现，无论单因素分析还是多因素分析，年龄<60岁和病理类型(腺癌)均为NSCLC患者脑转移高风险因素。多项研究也发现，年轻患者易发生脑转移，年龄越大，发生脑转移的风险下降。年龄与脑转移的发生机制并不明确，有研究认为血管微环境及内皮生长因子与脑转移的发生有关[9]。腺癌在NSCLC中的比例并不高，但在脑转移患者中的比例较高。相关数据发现，NSCLC脑转移患者中，腺癌占比高于50%以上[10]。本研究中，发生脑转移患者腺癌所占比例56.10%(23/41)均明显高于未发生脑转移NSCLC 患者15.13%(18/119)，且差异具有统计学意义(P<0.05)。腺癌作为NSCLC脑转移发生的高危因素并不像年龄<60岁明确，少数研究发现鳞癌也是风险因素之一。这可能与肿瘤异质性存在一定关系。

随着分子生物学检测的发展，肿瘤标志物检测越来越多的应用于肿瘤筛查中，对患者的预后判断起到了重要作用。既往研究发现，相关的肿瘤标志物与NSCLC患者脑转移存在一定的关联性。有学者发现，NSE和CA125水平升高是脑转移的独立风险因素。龚青红等发现，CEA水平在脑转移NSCLC患者中的水平明显高于未发生脑转移患者[4]。这与本研究结果略有不同。本研究中，单因素分析发现，放疗前CEA、NSE、CA125肿瘤标志物水平升高与NSCLC脑转移呈显著相关。多因素分析发现，CEA>10 ng/ml、NSE>18 ng/ml是NSCLC患者脑转移的高危因素。CEA与NSCLC复发关系密切，CA125半衰期短且代谢快，且在NSCLC中表达较多，常被用于肺癌疗效的辅助监测中[11]。因此，两者作为脑转移的高危指标因素能够更好的预测风险。在既往研究中，NSE升高也被认为是NSCLC脑转移的高危因素之一。NSE在多因素分析中，并没有成为脑转移的高危因素，可能是由于肿瘤异质性导致的NSE表达差异引起[12]。

既往研究发现，肿瘤分期状态与NSCLC患者脑转移相关，T、N分期越晚，患者脑转移风险越大[13-15]。本研究中发现，脑转移患者CEA和CA125水平随着肿瘤分期的升高而增加。在单因素和多因素分析中，两个肿瘤标志物水平均作为脑转移发生的高危因素。因此，在临床随访和治疗中，应重点关注肿瘤分期晚患者的高危因素指标。本研究中发现，高危因素的数目不同，对脑转移患者的预后生存影响明显。相比未发生脑转移患者，脑转移患者的中位生存时间和三年OS明显降低(P<0.05)。随着高危风险因素的增加，脑转移发生率明显升高，且存在存在3个以上风险因素患者的中位生存时间仅为11.3个月。这表明，在临床治疗中，应重点关注风险因素高的NSCLC患者，如果患者没有发生脑转移，其预后生存会得到延长。然而，本研究也存在一定的缺陷，比如样本量不充足可能会对结果造成一定的偏差；随访时间的局限性，可能会造成脑转移发生的时间偏差。

总之，脑转移NSCLC患者的预后生存低于未发生脑转移患者。临床治疗中应重点关注年龄(小于60岁)、病理类型(腺癌)、CEA和NSE高水平四种脑转移的高危因素。