首发未治疗青少年抑郁障碍患者静息状态下杏仁核功能连接异常改变及意义

李飞燕，李淑英，吕培培，王源莉，朱妍，潘红庆，高鑫

(郑州大学第一附属医院，郑州450052)

抑郁障碍(MDD)经常于青春期起病，近年来发病率显著增加。MDD的核心症状为情绪低落和快感缺失，但青少年MDD临床症状不典型，易复发，且易持续到成年。杏仁核网络涉及MDD相关的关键功能，包括情绪调节(通过额叶与岛叶的功能连接)、感觉信息的调节(通过视觉、听觉、味觉和嗅觉皮层的功能连接)和在情绪刺激有关的内脏信息处理(通过与脑干的功能连接)。静息状态功能磁共振(RS fMRI)是一种非侵入性的神经成像技术，可用于MDD发病机制的研究。研究表明，成年人MDD在杏仁核与额叶功能连接存在异常[1]。我们前期研究发现，与健康青少年比较，12例青少年MDD患者(大多是药物治疗)杏仁核功能连接异常，前扣带皮层(ACC)网络中的功能连接降低[2]。研究首发未治疗青少年MMD患者静息状态下杏仁核功能连接情况，更有助于了解其发病机制，但目前相关报道并不多。2016年11月～2018年5月，我们利用RS fMRI观察了50例首发未治疗青少年MDD患者杏仁核功能连接情况，旨在为青少年MDD发病的神经病理机制提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集同期在郑州大学第一附属医院精神心理科门诊及住院就诊的青少年MDD患者。入组标准：①符合《美国精神疾病诊断与统计手册》第5版(DSM-Ⅴ)中MDD的诊断标准；②既往无精神障碍方面病史；③17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评分≥17分；④年龄12～18岁；⑤汉族；⑥入组前未行任何抗抑郁药物治疗；⑦无磁共振扫描禁忌。共纳入50例(MDD组)，男22例、女28例，年龄(15．9±1.7)岁，受教育年限(9.6±1.8)年，病程(17.100±1.778)个月，HAMD-17评分(23.6±5.9)分。同时在周围学校学生及附近社区收集健康志愿者。入组标准：①HAMD-17评分<7分；②年龄12～18岁；③无严重躯体疾病及精神疾病；④汉族；⑤入组前近1个月未服用安眠、麻醉、镇痛类等精神科药品；⑥无磁共振扫描禁忌。共纳入29例(对照组)，男17例、女12例，年龄(17.1±1.3)岁，受教育年限(10.9±2.4)年， HAMD-17评分(4.7±1.4)分。两组性别、年龄及受教育年限具有可比性，HAMD-17评分差异有统计学意义。本研究经医院医学伦理委员会批准，受试者及其监护人均签署知情同意书。

1.2 静息状态下杏仁核功能连接检查方法 采用RS fMRI技术，数据采集由郑州大学第一附属医院磁共振科同1位技师扫描完成。①扫描方法：采用美国通用公司GE 750 3.0 T磁共振扫描仪，受试者闭眼，安静平卧，头部固定状态下，尽量不进行任何思维活动。扫描参数：重复时间(TR)1 900 ms，回波时间(TE)3.18 ms，slices 188，层厚1 mm，层间距1 mm，翻转角(FA)90°，矩阵256×256，视野(FOV)240 mm×240 mm。在T1加权像基础上，利用三维梯度回波成像序列(GRE-EPI)进行fMRI影像数据采集。扫描参数：TR/TE 2 000 ms/35 ms，FOV 240 mm×240 mm，矩阵 64×64，层面内分辨率3.75 mm×3.75 mm，层厚3.8 mm，层间距1 mm，扫描时间392 s。②静息状态数据处理：首先用dcm2nii软件将磁共振图像经DICOM格式转为NIFTI格式，删除前10帧图像，再用REST软件进行数据预处理。分别进行时间矫正、头动矫正、空间标准化、高斯平滑、低频滤过(滤波带宽度为0.01～0.1 Hz)，去除头动参数、全脑平均信号、脑脊液、白质信号等协变量。在蒙特利尔神经病学研究所(MNI)机构提供的AAL模板中选取双侧杏仁核为感兴趣区(ROI)分析的种子点，采用基于体素的方法定义ROI。其与全脑每个体素时间序列进行Pearson相关分析，得到相关系数(r)即为各ROI与全脑其他体素间的功能连接。最后，经费希尔z转换将r值转化为z值，以改善其正态性。

1.3 统计学方法 采用REST软件进行分析，对经过功能连接处理的两组进行双样本t检验。设定P<0.05、体素簇>30个体素的脑区为有统计学差异的脑区，利用MRIcroN软件呈现在统计学上有差异的脑区，使用REST软件中的Xjview插件计算有统计学差异的脑区部位、MIN坐标位置、体素数等。采用SSPS20.0统计软件对异常功能脑区的z值与HAMD评分、病程进行Pearson相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MDD组较对照组左侧杏仁核功能连接增强的脑区及其与病程、病情的关系 MDD组左侧杏仁核与左侧额叶、右侧颞叶、双侧枕回、左侧顶叶、左侧楔前叶的功能连接增强(P均<0.05)，和左侧顶叶功能连接增强与病程呈正相关(r=0.32，P<0.05)，和右侧颞叶功能连接增强与HAMD-17评分呈负相关(r=-0.29，P<0.05)。见表1。

表1 MDD组较对照组左侧杏仁核功能连接增强的脑区及其与病程、病情的关系

2.2 MDD组较对照组右侧杏仁核功能连接增强的脑区及其与病程、病情的关系 MDD组右侧杏仁核与双侧枕回、左侧额前回、左侧额中回、右侧中央前回及左侧旁叶的功能连接增强(P均<0.05)，和左侧枕回功能连接增强与HAMD-17评分呈负相关(r=-0.30，P<0.05)。

表2 MDD组较对照组右侧杏仁核功能连接增强的脑区及其与病程、病情的关系

3 讨论

本研究发现，相对于对照组，首发未治疗青少年MDD组左侧杏仁核与左侧额叶、右侧颞叶、双侧枕回、左侧顶叶、左侧楔前叶的功能连接增强，右侧杏仁核与双侧枕回、左侧额前回、左侧额中回、右侧中央前回及左侧旁叶的功能连接增强。在有关MDD研究文献中尚未发现明确原因，这可能是首发未治疗青少年MDD的病理生理学的新发现。

额叶包括额上回、额中回及额下回。额叶皮层是执行功能的关键部位，并参与情绪控制。本研究发现，双侧杏仁核与左侧额叶的功能连接均增强。杏仁核与额叶区域功能连接和情绪调节相关的研究是最多的，它在健康成人、青少年和儿童情绪评估中发挥重要作用。有研究发现，青少年MDD患者大脑杏仁核与前额叶的功能连接降低[3]；而有学者发现，青少年MDD患者杏仁核与双侧腹内侧前额叶之间的功能连接增强[4]。关于成人MDD患者的研究报道显示，杏仁核与额叶之间的功能连接受损，但损伤的位置及功能连接的强弱仍有争议。目前，杏仁核与前额叶功能连接增强已被证实与情绪调节相关[5]。Banks等[6]在任务态磁共振研究中也发现，杏仁核与前额叶皮质功能连接在负性及中性面孔处理过程中降低，并且这种降低可能与双相情感障碍患者在抑郁相时企图自杀的风险相关。这些研究结果的差异可能源于方法学差异、疾病异质性和(或)发育效应，例如额叶及其边缘连接也许在青春期仍在发育成熟。本研究仅发现，杏仁核与左额叶连接功能增强，可能是因为样本量或方法学的问题。由上可见，青少年MDD患者的杏仁核与额叶的功能连接是存在变化的，虽然功能连接是降低还是增强还存在争议，但均提示该改变可能与青少年MDD的发病机制有关。

本研究发现，左侧杏仁核与左侧楔前叶的功能连接增强。楔前叶是默认网络中的一个中枢，涉及自我相关信息的加工和情景记忆编码和检索，在静息状态下其活动是活跃的。在健康成人的磁共振研究中，已发现杏仁核与楔前叶功能连接降低。有学者发现，与健康对照人群相比，成年MDD患者左侧杏仁核和双侧楔前叶的功能连接降低减少[7]。目前，有关于青少年MDD楔前叶研究的文献很少。有报道称，青少年MDD患者杏仁核与楔前叶功能连接增强，而对照青少年的功能连接降低[6]。最近有研究发现，MDD儿童、母亲患有MDD病史的儿童或在童年时有MDD病史成人在其神经质水平高时，杏仁核与楔前叶的功能连接增强[8]。在MDD患者中，左侧杏仁核与楔前叶功能连接增强可能提示情绪加工的自下而上调制的中断，且该功能连接的改变可能与临床症状、沉思和MDD中持续的负性情绪状态有关[8]。这些研究结果表明，MDD患者在静息状态下抑制自发产生负面思想的机制可能存在损伤，另一方面，MDD可能在自我参照或自传信息处理方面出现不平衡情感色彩。所以，杏仁核与楔前叶功能连接在MDD中是否发挥作用，需要更多的研究证实。

颞叶主要与自我及熟悉面孔的处理和情绪面孔识别有关，颞叶中的情绪面孔相关活动依赖于与杏仁核的相互作用。本研究中发现，MDD组左侧杏仁核与右侧颞叶的功能连接增强，而右侧杏仁核与颞叶的功能连接未有异常发现。既往结构神经影像学研究显示，MDD患者中颞回灰质有明显下降。有研究发现，青少年MDD患者杏仁核与双侧颞叶的功能连接是增强的，而青少年健康人群则显示功能连接减少[6]。在伴有自杀倾向的MDD患者中发现，右侧杏仁核与左侧颞中区的功能连接增强[9]。有学者认为，杏仁核与颞叶功能连接增强可能是代偿机制，因其发现杏仁核与颞叶的功能连接与症状严重程度和焦虑评分呈负相关。我们也发现，左侧杏仁核与右侧颞叶功能连接增强与抑郁严重程度呈负相关。有研究发现，当MDD临床症状缓解时，患者左侧杏仁核与右侧颞叶的功能连接增强[10]。最近神经影像学研究还显示，颞中回与MDD患者的自杀倾向有关[11]。这些均提示，杏仁核与颞叶功能连接异常与MDD患者临床症状严重程度相关。

在本研究中还发现，MDD组杏仁核与双侧枕回的功能连接增强，与Furey等[12]研究结果一致。枕叶是重要的视觉中心，主要涉及到视觉信息的处理。有研究表明，杏仁核与视觉皮层具有广泛的解剖联系。一些影像学研究发现，杏仁核在视觉皮层中有调节作用，如处理情绪面孔可能是通过杏仁核传导信息到视觉关联皮层来处理。在情绪障碍患者中，也发现视觉皮层区域的异常。我们还发现，右侧杏仁核和左侧枕回功能连接增强与病情严重程度呈负相关。有研究也表明，视觉皮层对负性面孔的反应能预测MDD患者抗抑郁治疗的效果[13]。

除了上述发现，我们还发现MDD组左侧杏仁核与左侧顶叶功能连接增强，右侧杏仁核还与右侧中央前回及左侧旁叶的功能连接增强。有研究利用基于复杂网络方法的分析方法，发现杏仁核与中央后回、前额叶、顶下小叶等两脑区之间功能连接异常，并且功能连接改变与患者病程呈正相关[14]。关于这方面研究的文献极少，因本研究比较局限，未来的研究中我们将更加关注这方面，以确定在青少年MDD患者中是否存在上述功能异常。

综上所述，本研究采用RS fMRI技术研究首发未治疗青少年MDD患者，发现杏仁核功能连接与其他脑区之间功能连接是增强的，但相关文献报道中此功能连接有降低也有增强，可能是因疾病诊断标准、研究方案及分析方法不同等导致。而且，本研究是横向研究，尚不清楚所发现的异常连接是否为MDD发病的危险因素，亦或在疾病过程中出现。所以，未来需要纵向研究，以了解杏仁核功能连接与青少年MDD患者发病、进展和治疗反应的关系。