中医药论治HBeAg阴性慢性乙型肝炎的现状与展望❋

谢悠青，蒋开平

(广州中医药大学附属佛山中医院肝病科,广东 佛山 528000)

我国现有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者约2000万例，是肝硬化、原发性肝癌的主要病因，严重危害人民健康。目前由于仍未能够彻底清除HBV的药物，故CHB治疗的目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、原发性肝癌(HCC)及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失并伴有丙转氨酶(ALT)复常和肝脏组织病变改善[1]。国内外CHB防治指南中[1-2]，均已将CHB分为HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB两类。鉴于乙型肝炎疫苗免疫普及、急性HBV感染明显减少、感染HBV人口老龄化及抗病毒药物广泛应用等因素，近年来HBeAg阴性CHB患者比例有上升趋势[3]。因此，HBeAg阴性CHB已成为CHB中的一个特殊亚群，与HBeAg阳性CHB无论在流行病学、发病机制、自然病程、预后、治疗方面都有显著差异[4]，是近年来CHB研究领域的热点之一。中医药在防治HBeAg阴性CHB方面进行着积极有益的探索，取得了不少进展，现综述如下。

1 HBeAg阴性CHB西医学诊治述要

HBeAg阴性CHB患者肝组织炎症损伤及肝纤维化程度重[5]，发展为肝硬化、肝细胞癌风险较高，故长期监测及治疗干预十分必要[6]。HBeAg阴性CHB临床诊断依据[1]：血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学有肝炎病变。HBeAg阴性CHB患者的满意治疗终点是停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常，理想治疗终点是HBsAg消失[1]。目前，最为推崇的HBeAg阴性CHB治疗策略为有限疗程的聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)治疗或长期高效、低耐药的核苷(酸)类似物(恩替卡韦、替诺福韦)治疗[7]。其中，PEG-IFN治疗无耐药性，且有潜在的免疫调控作用，有机会获得持续病毒学应答及部分患者HBsAg消失等疗效，但难以规避长期注射用药、副作用多、费用高、有禁忌症等缺陷，临床推广应用受限。恩替卡韦和替诺福韦治疗可强效抑制HBV，耐药屏障高，但具体疗程不明确，停药后复发率高，治疗疗程长[8]，HBsAg清除率低[1]。目前针对CHB多靶点、多机制的治疗研究已引发高度关注，虽然临床前或早期研究非常具有前景，但依然没有可预见的抗HBV新药在近年上市[9]。因此，积极探索理想的HBeAg 阴性CHB临床治疗方案任重而道远。

2 HBeAg阴性CHB中医病因病机

目前，中医学对CHB总体病因病机的探索已基本达成共识，即CHB多由湿热疫毒之邪内侵，当人体正气不足无力抗邪时，常因外感、情志、饮食、劳倦而诱发本病[10]，但尚未细化到HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB的分层解析。在此基础上，部分学者就HBeAg阴性CHB的病机演变进行了探索。谷灿立等[11]认为，HBeAg阴性CHB属于CHB的慢性期，其病程较长，发病年龄较大，湿毒留恋，阴寒内盛阻遏气机，肝气郁结，日久入络，正邪交争日久，正气更加损耗累及脾肾阳气，故HBeAg阴性CHB主要表现为湿热蕴结、肝郁络阻、脾肾两虚。蒋开平等[12]解析，HBeAg阴性CHB的临床特点在一定程度上反映了湿热疫毒为患的病机演变过程：一是湿热缠绵，冰覆阳气，反复难愈，不易治疗；二是湿为阴邪，易阻遏气机、损伤阳气。同时在CHB中医中药治疗或家庭自我保健中，因顾及湿热因素而选用寒凉之品治疗者居多，长此以往易使机体阳气受损；三是湿邪阻遏气机，气机不畅则血行受阻；疫热煎熬，血热搏结，易致血行瘀滞；阳气受损，寒凝血瘀，气血失展则血行迟滞，血脉瘀阻，因此HBeAg阴性CHB的主要病机为阳气虚损、瘀血内结、疫毒留恋。

3 HBeAg阴性CHB中医证候特点

HBeAg阴性CHB的中医证候特点研究，主要涉及中医证候规律及证候生物学基础等领域。在中医证候规律研究方面，肖倩[13]将HBeAg阴性CHB按中医辨证分为湿热中阻型、肝郁脾虚型、肝肾阴虚型、瘀血阻络型和脾肾阳虚型5型，湿热中阻型、瘀血阻络型归为偏实证组,肝郁脾虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型归为偏虚证组，发现BCP区和/或前C区变异率偏虚证组明显高于偏实证组。陈培琼等[14]进行的HBeAg阴性CHB中医证型分布流行病学回顾性分析发现，各证型分布序次为肝郁脾虚>湿热中阻>肝肾阴虚>瘀血阻络>脾肾阳虚，肝郁脾虚及湿热中阻最为常见，肝肾阴虚及瘀血阻络次之,脾肾阳虚则很少见，其中湿热中阻型ALT升高程度更明显，HBV DNA活跃状态频数较高。在中医证候生物学基础研究方面，罗俊华等[15]进行了HBeAg阴性CHB中医证型与T淋巴细胞亚群及IL-4、IFN-γ的相关性研究，发现湿热中阻、瘀血阻络组T淋巴细胞亚群与肝肾阴虚、脾肾阳虚组比较差异有统计学意义；按湿热中阻、肝郁脾虚、瘀血阻络、肝肾阴虚、脾肾阳虚组顺序，IL-4水平逐渐上升，IFN-γ水平逐渐下降。Lei Wang等[16]将HBeAg阴性CHB分为脾虚肝郁证、脾虚湿热证、脾肾两虚3组不同脾虚证，并观察各证型间树突状细胞(DC)功能的差异，发现成熟的DCs表面标志物和细胞因子水平在各组中不同，CD80、CD1a分子、HLA-DR阳性率在脾肾两虚组最低。刘业方等[17]的研究证实，HBeAg阴性轻度CHB脾胃湿热证受特异性差异microiRNAs调控，并涉及多个生命过程，其中Wnt 信号通路可能是 HBeAg阴性轻度CHB脾胃湿热证发生的关键分子机制。

4 HBeAg阴性CHB中医治疗

随着国内外对HBeAg阴性CHB诊断与治疗的充分重视，中医学界早在10年前就开始了HBeAg阴性CHB中医临床治疗的逐步探索，实施方案涵盖中医辨证论治及中西医结合治疗两方面。

4.1 中医辨证论治

HBeAg阴性CHB病情较重、预后较差，较早时期常规的短效普通α干扰素和拉米夫定治疗复发率高，且核苷类药物长期治疗有变异和复发的危险，首选方案长效干扰素(PEG-IFN)治疗价格昂贵，患者获益面不大。该类患者如何最大程度地控制病毒复制、减轻肝脏炎症、防止肝纤维化、改善临床症状、提高生活质量，是HBeAg阴性CHB中医辨证论治的较好切入点。根据CHB“正虚邪实”的总体病机，HBeAg阴性CHB中医辨证论治主要趋向于 “扶正祛邪”为路径的固定方药临床研究。

基于“见肝之病，知肝传脾，当先实其脾气”的理论指导及肝郁脾虚在CHB中有较高发生率[18]，疏肝理脾相关方药在HBeAg阴性CHB的中医治疗中受到关注。叶永安等[19]较早地进行了中药复方疏肝理脾方对HBeAg阴性CHB干预作用的临床研究，表明该方以调肝理脾、解毒祛邪为法，标本兼顾，而达到祛邪扶正之效，具有改善症状、抗炎、抗病毒的作用,尤其是抗病毒方面具有潜在优势。随后，陈典发等[20]应用疏肝理脾合剂治疗，亦显示出降低肝脏炎症活动、减轻肝纤维化程度和在一定程度上阻止肝硬化进程等作用的临床疗效。

由于HBeAg阴性CHB临床证候的差异性变化，不少中药复方还从不同层面立法，以诠释HBeAg阴性CHB“正虚邪实”中医病机的复杂内涵。蒋开平等[12]应用温阳活血解毒复方治疗的临床研究表明，该复方可通过稳定ALT水平、降低HBV DNA载量或促进HBV DNA阴转而有效治疗HBeAg阴性CHB；徐礼通等[21]应用清热养阴化湿方、张兴宏[22]应用八珍涤痰汤、雷陵等[23]等应用扶正益肝颗粒，均显示有效抑制HBV复制、促进HBV DNA阴转、显著改善肝功能的临床疗效。值得关注的是，叶峥嵘等[24]基于“大辨证理论”指导，结合“攻下排毒”和“中药现代药理研究”认识，组合加味柴平汤治疗HBeAg阴性CHB，不仅能改善患者肝功能和临床症状，而且有抑制HBV作用，停药后肝功能和病毒的异常率低于拉米夫定，且长期用药与间歇用药相结合对HBeAg阴性CHB具有较好临床疗效。

4.2 中西医结合治疗

在CHB西医治疗领域抗病毒是治疗关键，只要有适应症且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。虽然单纯抗病毒可能并非中医药治疗的最佳优势，但中西医结合治疗能够在组织学改善以及提高符合抗病毒治疗适应症且西药应答不佳人群的疗效方面有所突破，进而能够在标准治疗基础上提高达到目标终点的可行性[25]。因此,与单一的中医辨证论治相比，HBeAg阴性CHB的中西医结合治疗在临床采纳较多，治疗方案主要着眼于中医药联用干扰素或核苷(酸)类似物。

在中医药联用普通干扰素治疗方面，杨华升应用加味真武汤[26]、谷灿立等[11]选择疏肝扶正合剂[27]联合干扰素治疗HBeAg阴性CHB，较单纯应用干扰素可明显提高病毒学应答率、生化学应答率及持续应答率，并能减少反弹和复发。长效干扰素因价格昂贵、患者可及性较差等因素影响，联合中药治疗HBeAg阴性CHB的临床研究尚未见报道。

随着拉米夫定(LMV)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(Ldt)、恩替卡韦(ETV)、替诺福韦(TDF)等抗HBV药物在我国的逐步上市，中医药联合核苷(酸)类药物已成为HBeAg阴性CHB中西医结合治疗的主要选择。在联用LMV方案中，蒲朝晖等[27]联合强肝合剂、万凌峰等[28]联合益气健脾清肝方治疗，均显示出提高HBV DNA 阴转率、减少停药后复发和治疗过程中出现YMDD的较好疗效。中医药联用ADV治疗的临床报道较多，应用中成药苦参素[29]或双虎清肝颗粒[30]联合治疗，均可提高HBV DNA阴转应答率及持续应答率；而六味五灵片、复方鳖甲软肝片及安络化纤丸的联合治疗[31-33]，均显示出抗病毒、抗肝纤维化、改善肝功能的协同作用。王彬等[34]进行的系统评价认为，中药联合ADV 治疗在抗病毒和改善肝功能方面可能优于单用ADV，尚未发生严重不良反应，其循证医学证据还需后续研究纳入大样本、高质量临床研究进一步证实。中医药联用Ldt治疗的报道不多，仅有联合双虎清肝颗粒治疗后HBV DNA转阴率提高、耐药变异率降低的观察结果[35]。在中医药联合ETV方案中，罗俊华等[36]联用地五养肝方治疗不仅能提高 HBV DNA阴转率，降低ALT，还可降低肝脏硬度值、阻止肝纤维化，并显著改善外周血T淋巴细胞亚群状态，调节细胞因子水平，提高抗病毒疗效[37]。此外，若联合补肾驱邪法治疗还能很好改善患者的生存质量，提高患者坚持用药的依从性，有助于顺利完成抗病毒治疗[38]。TDF在我国上市应用时间不长，目前已成为国家谈判品种被纳入国家基本药物目录，治疗费用大幅降低，CHB患者抗病毒治疗的可及性明显提高，中医药联用TDF治疗HBeAg阴性CHB的临床研究资料将逐步展现。

5 展望

HBeAg阴性CHB的中医诊疗虽已展现不少成绩，但若对照国内外最新指南，着眼HBeAg阴性CHB中医诊疗的临床需求则仍有不足之处。一是在中医病因病机及证候规律研究方面，多集中于涵盖HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB的综合研究，中医证候诊断采纳标准齐性不一，可供参考的基于循证医学证据的HBeAg阴性CHB专属大数据中医证候学资料不多，中医临床辨证规范化程度受限。二是在中医证候生物学基础研究方面，以血清生化、免疫、病毒等临床间接替代指标为多，最能反映中医证候生物学基础内涵的代谢组学研究、肠道微生态研究等则不多见，中医证候要素诠释不够深入，组方用药精准度把控或临床疗效机制分析高水平突破尚待时日。三是中医临床治疗样本量不大，治疗方案地域性特点明显，基于西医强效、高耐药屏障抗病毒药物的中西医结合治疗方案拓展不够，可供大范围推广的成熟疗法不多。因此，以新近CHB或病毒性肝炎中医辨证行业标准为导向[39]，引入中医四诊诊断仪，从源头规范证候信息采集，保证证候判别科学性，聚焦HBeAg阴性CHB，汇集基于循证医学证据的专属大数据中医证候资料，与HBeAg阳性CHB区分证候类别差异性变化，提炼中医病因病机的关键要素，并从蛋白组学、代谢组学、基因组学、表观遗传学、长链非编码RNA及肠道微生态等领域深入开展证候生物学基础研究，为中医临床辨证和组方用药提供全新靶点，是今后探索适宜HBeAg阴性CHB中医药诊疗方案的重要方向。在此基础上，瞄准现代医学CHB基础研究及临床实践前沿动态，以HBsAg阴转的功能性治愈/临床治愈的合适终点[40]为目标，寻求精准切入点，完善中西医结合诊疗内涵，有望为提高中医药防治HBeAg阴性CHB的临床疗效寻求新突破口。