甲状腺未分化癌的诊治(附2例报道)

刘喻，刘建夏

甲状腺未分化癌又称间变性癌或肉瘤样癌，是所有甲状腺癌里最具侵袭性的，其发生常与颈部射线照射以及缺碘导致促甲状腺激素长期刺激有关。日本Takano等认为，甲状腺未分化癌来源于甲状腺干细胞[1]。分子基因学研究表明，其发生与BRAF、RAS、PI3KCA、PTEN等基因有关[2]。在世界范围内，约占甲状腺癌1.3%～9.8 %，中位生存期仅5～6个月[3]，20%患者生存可超过1年[4]，死亡率高达14%～29%[5]。年老体弱者常见生长快、发病迅速，病程早期即发生明显外浸润和远处转移，预后较差。2017年美国NCCN指南将所有甲状腺未分化癌划分为T4期。现就我科近2年所诊治的2例未分化甲状腺癌资料进行报道，并通过文献复习总结甲状腺未分化癌的诊断与治疗。

1 临床资料

例1，男，68岁，2017年6月发现右侧颈部直径2 cm肿物，无不适症状未予重视。2018年1月，患者行甲状腺穿刺活检术和微波消融，组织病理提示：右淋巴结少许纤维组织及变性上皮样组织。术后20 d，双侧颈部明显增大，每侧8 cm，伴有吞咽困难、咳嗽咳痰、头晕。体检：甲状腺双侧叶均可触及约橘子大小椭圆形肿块，质韧，表面尚光滑，境界清楚，无触痛，随吞咽上下移动。患者入院后行喉镜检查：声带活动尚可，咽喉部见大量分泌物及少量血液。B超：甲状腺右侧叶80 mm×42 mm×41 mm，左侧叶88 mm×31 mm×53 mm，甲状腺右侧叶实性占位病变，双侧颈部淋巴结肿大伴异常。颈胸部增强CT(图1A)：甲状腺占位，考虑甲状腺癌伴双侧颈部淋巴结转移；双肺多发结节，考虑转移可能(图1B)；左侧第6肋骨骨质破坏，考虑转移；颈椎内可疑骨质破坏。患者于2018年3月2日在我院行巨大甲状腺肿瘤切除术，术中快速病理示左侧甲状腺疑为恶性肿瘤，尚难明确分类，需待常规及免疫组化进一步确诊，遂决定行双侧甲状腺及峡部全切+中央区淋巴结清扫术，术中再次快速病理示左侧甲状腺镜下同右叶所见，倾向恶性间叶来源肿瘤，待常规病理及免疫组化进一步确诊。术后常规病理(图2)：甲状腺未分化癌。免疫组化：癌细胞TTF-1(散在弱+)，TG(-)，Syn(-)，CT(-)，CD56(-)，CK(弱+)，HMB45(-)，S100(-)，Vimentin(欠满意)，Ki-67(+，75%)，LCA(-)，恶性肿瘤，类型倾向甲状腺未分化癌。术中气管软骨环未见软化，未予气管切开。术后2 d，右侧肩部出现明显肿物(图3)，第3天因呼吸不畅，行经皮扩张气管切开术。1周后口服阿帕替尼0.85 g，每日1次。血压控制在(96～126)/(65～84)mmHg。 3月19日，行颈部放疗，肿瘤所在区域放疗30次，总量60 Gy，肿瘤周围区域放疗30次，总量54 Gy。3月21日测颈围(经喉结点的颈部水平围长)44.5 cm， 3月24日颈围41.0 cm，3月30日颈围41.5 cm。因故患者出院，于当地医院行吲哚美辛栓姑息性治疗， 4月27日病故。

图1 例1患者术前颈胸部CT检查1A：颈部CT见颈部巨大肿物；1B：胸部CT见肺部多发不规则转移灶

图2 例1术后病理切片(HE ×40)镜下见癌细胞分化不良，核分裂多见，多核和单核瘤巨细胞多见，胞质丰富，淡染，核浆比增高，核仁清晰

图3 例1术后迅速出现的右肩部肿物

例2，男，79岁，2016年5月因咳嗽于当地医院就诊发现颈部肿块，未治疗。以后肿块增大明显，出现语言困难。B超：甲状腺左叶占位性病变，甲状腺两叶结节；颈部皮下异常回声，考虑脂肪瘤可能。CT：甲状腺左侧占位，考虑甲状腺癌伴两肺多发转移，纵隔肿大淋巴结。于同年5月27日在我院行暂时性气管造口术，术后颈部肿块进行性增大。6月4日急诊行床边B超检查提示：左侧颈部隆起处可见囊实混合回声区，形态不规则，边界不清，大小75 mm×50 mm，其内见絮点状回声。拟诊甲状腺癌于6月6日行甲状腺癌根治术，术中见肿块坚硬、无包膜、质地脆、中央坏死，内侧位于气管正中，上缘达左颌下腺下缘，外界超左胸锁乳突肌后缘，下极达胸骨上切迹平面以下，后半部深入上纵隔，后界至颈椎前缘并经中线伸向右侧，肿块呈C型包绕气管及食管；左颈内静脉、迷走神经、颈总动脉被肿瘤压迫推向外侧，左颈深淋巴结融合成团，与颈内静脉紧密粘连。术中切除颈前肌群、左颈内静脉后，再次确认肿块侵犯食管及左喉返神经，行姑息性切除，清扫中央区及左侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ区淋巴结。术后病理(图4)：肉瘤样癌。免疫组化：癌细胞CK(+)，Vimentin(+)，Ki-67(+，70%)，LCA(-)，CK7(-)，TTF-1(-)，TG(-)，EMA(-)，S-100(-)，Melan-A(-)，CD56(-)，HMB45(-)，考虑肉瘤样癌。术中发现患者肿瘤压迫气管，气管插管困难，脉氧持续下降，遂行气管切开术。6月22日颈胸部CT：甲状腺癌姑息性切除术后，颈部复发巨大肿物(图5A)；两肺多发转移灶，纵隔肿大淋巴结(图5B)。6月28日行姑息性颈部放疗，予表柔比星100 mg+脂质体紫杉醇180 mg静脉滴注，每日1次，阿帕替尼0.85 g口服，每日1次。经化疗后，患者颈部肿块较前缩小。7月4日患者出现严重腹泻，低血容量性休克及化疗后骨髓抑制，停用表柔比星、紫杉醇，继续予阿帕替尼0.85 g口服，每日1次。于7月12 日出院。电话随访，出院当日病故。

图4 例2术后组织病理(HE ×40)镜下可见癌细胞弥漫分布，伴大片坏死，肿瘤细胞异形明显，可见多核瘤巨细胞，核分裂象多见

图5 例2颈胸部CT5A：颈部CT示甲状腺切除后，颈部复发巨大肿物；5B：胸部CT示肺部类圆形转移灶

2 讨论

2.1 临床表现 甲状腺未分化癌首发症状为快速增大的甲状腺肿物，就诊时常伴声音嘶哑、呼吸困难、吞咽困难、颈部疼痛等症状，易并发肺部等远处转移。原发肿瘤平均直径5～8 cm。1/3以上患者表现为既往甲状腺结节突然增大，或者接受治疗的乳头状癌或滤泡状癌患者突然出现转移灶。患者病情进展迅速，预后差。甲状腺未分化癌肉眼外观为灰白色(例1病理标本肉眼为灰红色，切面为灰红灰黄囊实性；例2病理标本切面灰黄，其余组织切面灰白，局灶暗红)、鱼肉状巨大肿瘤，通常伴甲状腺外浸润，肿瘤部分坏死和出血。甲状腺未分化癌3种主要组织学类型包括梭形细胞、大细胞、鳞状细胞，3种细胞可能重叠存在[6]。

2.2 诊断及鉴别诊断 甲状腺未分化癌诊断通常建立在甲状腺细针穿刺或手术标本组织病理基础上，且未分化癌有时与甲状腺髓样癌、甲状腺淋巴瘤、颈部神经鞘瘤等难以鉴别，术前B超、免疫组化、血液学检查、颈部增强CT等检查很有必要。甲状腺癌相关指标、降钙素测定、CEA等指标变化多见于甲状腺髓样癌。甲状腺淋巴瘤发病率较低，多为原发性，主要为B细胞来源非霍奇金淋巴瘤[7]。章美武等[8]报道，原发性甲状腺淋巴瘤超声表现与正常甲状腺组织相比，病灶体积较大，形态欠规则，边界尚清，内回声极低，且分布欠均匀，部分可见线样强回声分布，后方回声略增强，CDFI示血流信号稀少。赵文川等[9]认为，桥本甲状腺炎可能是原发性淋巴瘤前期病变。Gu等[10]报道，线样回声、显著低回声、后方强回声与桥本甲状腺炎相关，多见于甲状腺淋巴瘤，而声音嘶哑、钙化等多见于甲状腺未分化癌。超声显示“鼠尾征”是神经鞘瘤典型表现[11-13]。颈部增强CT可鉴别迷走神经鞘瘤或交感神经鞘瘤[14-16]。

2.3 治疗 甲状腺未分化癌是一种特殊类型甲状腺癌，治疗方式有手术、放化疗，如何选择应结合患者自身状况及患者意愿综合考虑。美国甲状腺协会ATA指南中指出，手术是甲状腺未分化癌首选治疗方式，如手术可将病灶完全切除(即达到R0切除：显微镜下无残余肿瘤)，无证据表明，术后再行放化疗能让患者受益。若病灶无法完全切除，应根据患者全身状况及患者意愿进行放化疗。临床实践中甲状腺未分化癌极少能达到R0切除。冯影等[17]认为，对于肿瘤局限于甲状腺内者应彻底切除肿瘤，而对于有明显甲状腺外侵犯者应尽可能切除病灶，若有淋巴结转移应行甲状腺癌联合根治术，并常规行气管切开，术后给予≥4 000 cGy放射治疗。紫杉醇对于甲状腺未分化癌疗效较阿霉素类好，无化疗禁忌时可行含紫杉醇的化疗。亦有单用阿霉素或联合顺铂治疗甲状腺未分化癌，但效果不甚理想[18-19]。Ain等[20]报道，紫杉醇对未分化癌有较好疗效，化疗可在术后1周患者恢复良好即可开始。本文例1基础情况较差，未行紫杉醇类化疗，直接行阿帕替尼口服。例2术后行表柔比星100 mg+脂质体紫杉醇180 mg+阿帕替尼化疗，后因出现骨髓抑制、肺部感染后停表柔比星及紫杉醇，单用阿帕替尼。国内已有阿帕替尼治疗甲状腺未分化癌[21]及进展性碘难治性甲状腺癌[22]有效的报道。Jin等[23]亦报道，阿帕替尼可治疗甲状腺未分化癌。手术加放疗有利于提高生存率，术后2～3周放疗安全，放疗剂量应>4 000 cGy[24]。但目前尚无放疗剂量统一标准。本文例1患者颈部放疗后颈围明显缩小；例2姑息性放疗后肿块明显缩小，说明术后放疗有效。Dasgupta等[25]报道过术后放疗成功治愈转移到右心房甲状腺未分化癌1例。

2.4 预后 甲状腺未分化癌预后差，癌组织中集落刺激因子1、白细胞介素11表达和WBC呈正相关，集落刺激因子1和白细胞介素11阳性者预后差于阴性者[26]。初诊时年龄<50岁、WBC<1×1010、施行手术+放疗(≥4 000 cGy)患者预后较好，且患者WBC增多与预后差存在直接关系[27]。本文例1就诊时68岁，WBC 1.6×1010，例2患者79岁，WBC 1.3×1010，两例患者病情进展迅速，预后均很差。

总之，甲状腺未分化癌恶性度高、进展快，易侵犯气管、食管以及喉返神经等相邻组织，易早期远处转移，预后差，中位生存期仅5～6个月。年龄<50岁、无远处转移、癌组织CSF1和IL-11阴性、WBC<1×1010、施行甲状腺癌联合根治术+术后放疗(≥4 000 cGy)患者预后较好。术后2～3周放疗安全。阿帕替尼作为靶向治疗药物，可用于治疗甲状腺未分化癌。