脊柱转移性肿瘤的研究进展

蒋炜骞，柯珍勇，汪洋，程思，敖剑

脊柱转移性肿瘤可引起疼痛，脊柱后凸畸形，病理性脊柱骨折可压迫脊髓导致瘫痪等不良后果[1-2]。及早发现可减轻不良影响，改善患者生活质量。

1 流行病学

30%～50%癌症患者可发生原发肿瘤的脊柱转移，最易发生脊柱转移的原发癌为：乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肾癌。发病年龄以40～70岁多见，男性多于女性[1-4]。20%以上患者可出现脊髓损伤症状[3，5]。就发病部位而言，70%发生于胸椎，其次是腰椎、颈椎[6-7]。肿瘤的脊柱转移主要通过动脉系统、Batson静脉丛、脑脊液、椎旁病变直接延伸这4种途径。脊柱转移肿瘤多位于椎体内，常伴发椎体外侧缘骨膜增生、骨膜下骨折、骨膜下血肿、椎体终板畸形，见图1。94%～98%脊柱转移瘤发生在硬膜外，仅有0.5%脊柱转移瘤发生在硬膜内或髓腔内[8-9]。脊柱转移性肿瘤患者生存期仅3～16个月，中位生存期7个月[10]。合并硬膜外扩散，则生存期更短，仅3～6个月[11]。

图1 椎体内脊柱转移肿瘤1为椎体外侧缘骨膜增生；2为骨膜下骨折；3为骨膜下血肿；4为椎体终板畸形

2 症状与体征

脊柱转移瘤中仅10%患者有原发病灶表现， 90%患者以疼痛为首发症状[12]。疼痛常发生于受侵犯部位，夜间侧卧位疼痛是脊柱转移瘤的典型特征，其原因是硬膜外静脉丛扩张[11]。35%～75%为运动障碍，表现为不适应重体力劳动，体检可发现运动障碍阳性[13]。

3 诊断

脊柱转移肿瘤实验室筛查中血常规、碱性磷酸酶(ALP)、酸性磷酸酶(ACP)、乳酸脱氢酶(LDH)、血钙、血磷及肿瘤标记物等指标有异常。临床中更多的是，借助X线、CT、MR、ECT、18氟-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)来明确诊断[14]。X线作为筛查手段，CT可提供更高分辨率图像，可评估脊柱骨性成分，明确其骨性破坏、溶骨或成骨改变及椎体塌陷情况[13]。MR可有效显示软组织成分，对于肿瘤实际体积及是否侵犯硬膜外组织具有重要意义[15]。在同1例患者中X线及CT(图2)仅显示C4椎体骨性破坏及椎体内体积、软组织显像较模糊，MRI(图3)中可看到，在C4椎体前缘存在转移性肿瘤突出椎体。目前PET检查85%是用于肿瘤，因为大多数恶性肿瘤葡萄糖代谢高，18F-FDG作为与葡萄糖结构相似化合物，静脉注射后会在恶性肿瘤细胞内聚集，因此，PET能鉴别恶性肿瘤、良性肿瘤、正常组织，在脊柱转移瘤应用中，其诊断准确率>90%。尽管相较PET骨显像其敏感性仅为62%，但因其操作简便、价格低廉作为常规筛查手段之一[16]。

图2 63岁男性患者颈椎X线及CT片2a：颈椎X线显示C4椎体前方(箭头)侵蚀；2b～2d：颈椎CT片显示C4(箭头)椎体前方骨质破坏

图3 同一63岁男性患者颈椎矢状面MRI片T1(3a)和T2(3b)显示C4椎体前方病变，可见到肿瘤延伸到咽后区(箭头)，未发现椎管占位及脊髓压迫

4 治疗

目前临床上对于脊柱转移瘤患者多采取姑息治疗，而非根治性治疗。Barzilai等[14]提出，对脊柱转移瘤患者的治疗原则应做到以下4点：①保存或恢复神经功能；②缓解或控制疼痛；③提高生活质量；④维持脊柱稳定性。

4.1 病情评估

正确治疗方案基于对患者病情的全面评估，在脊柱转移瘤治疗需考虑以下几个方面：①临床表现(疼痛、神经损伤)；②脊柱稳定性；③侵犯椎体数量；④肿瘤的化疗敏感性；⑤患者的预期生存时间[17-18]。脊柱转移瘤的系统评分对于治疗方案的选择具有重要意义，在对患者进行治疗前，通常对其进行系统的Tomita和Tokuhashi评分。以Tokuhashi为例，从6个方面对于脊柱转移瘤进行系统评分(表1)。Tokuhashi评分为9分或者更高，建议行根治性肿瘤切除术；如果评分≤5分，则采取姑息治疗；评分6～8分患者，Tokuhashi评分没有给出相应建议。Enkaoua队列研究发现，Tokuhashi评分与患者的预后及生存时间具有相关性，Tokuhashi评分<7分的患者平均寿命5.3个月，而Tokuhashi评分≥8分患者平均寿命则达到23.6个月[19]。

表1 Tokuhashi评分表

注：1. 骨转移灶数量以全身同位素骨扫描为准，内脏转移情况由头部CT、胸腹部CT或B超确定；2. 在Tokuhashi修正评分系统中，总分0～8分、9～11分、12～15分，预示着患者的预期生存时间分别为6个月以下、6～12个月、12个月以上

4.2 手术

4.2.1 切除手术 转移性肿瘤在肿瘤学理论上，仍可进行手术切除，患者的预后也可通过手术切除得到改善[20-22]。近年来，肿瘤整体切除手术(En-bloc)得到广泛认可，这种广泛性切除术切除范围包括肿瘤、假包膜、反应区以及周围部分正常组织，认为是理想的术式。然而实际操作难度大、风险大。Ibrahim等[23]对比了En-bloc术式和各种刮除术式，En-bloc术后瘫痪率、疼痛情况和括约肌功能均优于刮除术式，平均生存期为352 d，比刮除术的生存期长。Cappuccio等[24]对43例脊柱转移瘤行姑息手术，发现手术生存率不低于保守治疗，手术可达到改善神经功能，控制局部肿瘤目的，但手术方案过于激进反而效果不好。因此目前对于肿瘤整体切除与姑息治疗孰优孰劣仍有争议，需根据患者的病情进行全面评估。

施行En-bloc术式患者，需将病椎大范围切除，脊柱稳定性的重建亦是关键。目前脊柱稳定性的重建方法有很多，例如，骨移植、骨水泥、钛网、人工椎体以及前后方钉板、钉棒等内固定。由于转移瘤患者预期寿命有限，重建目的仅在于获得即刻稳定，减少卧床时间，尽早下床活动，缓解疼痛，提高生活质量。

4.2.2 椎体成形术(percutaneous vertebroplasty，PVP) PVP是由Deramond和Galibert首次提出，其目的是治疗椎体血管瘤引起的疼痛。目前PVP广泛应用于压缩性骨折患者，在伤椎内注射骨水泥后，可以恢复脊柱形态，同时借助其放热效应杀死周围神经达到稳定椎体形态及缓解疼痛的作用。在脊柱转移瘤患者中，PVP多应用于一般全身情况较差不能耐受开放手术或多发转移灶患者，若存在难以忍受的疼痛而无神经压迫症状者可考虑行经皮PVP。PVP可立即缓解疼痛、增加椎体强度、防止病理性骨折、改善生活质量。骨水泥因为细胞毒性和产热等效应还有一定抗肿瘤作用。PVP常见并发症为骨水泥渗漏，可分为局部并发症和全身并发症，还可引起脊髓压迫和肺栓塞等严重后果。Kallmes等[25]研究证实，在局部并发症患者中，4例(3.4%)患者发生神经根疼痛，2例患者均为同侧椎间孔静脉水泥渗漏，而在所有并发症患者中，有2例在随访30 d内发现肺栓塞。目前PVP不仅应用于胸腰椎，也应用于颈椎等部位。同时，骨水泥机械性能和疗效不受放疗影响，PVP后可行放疗，放疗效果不佳时也可行PVP[26]。尽管骨水泥不能抑制肿瘤生长，但受骨水泥搭载万古霉素治疗慢性骨髓炎的启发，许多学者正在研究根据脊柱肿瘤类型选择其敏感的一种或几种化疗药物，通过骨水泥搭载到指定部位，起到局部化疗作用，减少全身不良反应。

4.2.3 微创减压术 微创减压技术最先应用于腰椎退行性疾病，现已应用于脊柱转移瘤的治疗。在脊柱内镜引导下可完成神经根减压及椎管肿瘤切除。Jandial等[27]对 10例不适合标准减压术的脊柱转移瘤患者进行微创减压术，8 例患者 Frankel 评分提高了1分，2例术前不能行走患者术后可独立行走，无1例患者神经功能恶化，患者神经根痛也得到了缓解。尽管微创技术的发展可为患者提供更快的术后恢复，但其暴露视野的范围小于开放术式，也较难完成肿瘤整体切除，应针对患者整体情况选择合适的术式。

4.3 放疗

4.3.1 常规放疗 放疗用于脊柱肿瘤首次提出在19世纪50年代，在此之前，经后路入路椎板切除减压术作为主要缓解神经压迫的治疗手段。回顾性研究及前瞻性随机试验均显示单纯椎板切除减压并无满意疗效[14]。脊柱转移瘤经皮放疗的疼痛缓解率为40%～60%[28]，其适应证是疼痛、邻近椎体骨折高风险和神经压迫综合征。尽管普遍认识到放疗在脊柱转移性疾病治疗的作用，但对于放疗剂量尚未达成共识。在美国，传统放疗方案为总剂量30 Gy，分为10次完成。有研究发现，不同放射组合在疼痛控制、神经恢复、患者生存率和耐受性方面无差异，而一次性接受 8 Gy 剂量治疗的患者 1 年后再治疗风险增加[29-30]。因此，专家普遍观点是：预期生存期短的患者推荐接受一次性8 Gy照射剂量，预期生存期长的患者，则推荐接受总量30 Gy分10次的放疗方案。脊柱转移瘤的放疗仅有轻微的副作用，且未发现放疗晚期后遗症。

4.3.2 脊柱立体定向放疗(spine stereotactic radio surgery，SSRS) 脊柱立体定向放疗的发展为常规放疗开辟了新的方向。SSRS通过采用多角度投射和聚焦束技术避开周围正常组织，将高剂量射线定向高速投射到目标组织，从而减少周围正常组织剂量。目前SSRS主要适应证为： ① 脊柱转移瘤疼痛发生之前的独立治疗；②常规放疗失败转移瘤进展或局部复发后独立治疗或手术后辅助治疗；③转移瘤性硬膜外脊髓压迫症减压内固定手术后治疗。SSRS 治疗方式有许多优势，可快速、高效地控制肿瘤并缓解疼痛。通常，SSRS可以1次治疗1个或2个脊柱节段，对大范围多节段病变，高能定位照射目前仍不适宜[31]。

4.4 射频消融

射频消融包括冷冻消融治疗、射频消融治疗，是利用射频消融仪在X线或CT等影像系统引导下，直接穿刺到肿瘤部位，使靶区的离子和极性分子振荡摩擦产热，局部温度高达90～100 ℃，高温使靶区组织干燥、凝固坏死，从而杀死肿瘤细胞，同时肿瘤周围的凝固坏死带还可起到屏障作用，阻断肿瘤血供，阻止肿瘤转移[32]。射频消融术早期主要用于原发性肝癌和肝转移癌等实体肿瘤的治疗。近年来逐渐应用到脊柱转移瘤的治疗中，其适应证为对脊柱转移瘤的姑息性治疗，禁忌证为肿瘤距离脊髓1 cm以内[33]。Anchala等[34]对34例脊柱肿瘤患者行射频消融治疗，在术后6周、6个月、6个月后使用标准调查问卷对患者疼痛、活动功能、生活质量等指标进行评估，结果患者疼痛明显缓解，日常活动能力较术前提高，生活质量较术前有所改善，认为射频消融对于放疗和化疗不敏感的原发或继发性脊柱肿瘤患者是一种安全、经济、高效的微创技术。

4.5 激光间质热疗(laser interstitial thermal therapy，LITT)

1983年，Bown等用激光在肿瘤动物模型上尝试激光热疗。多年来，由于导管激光束发射器的发明以及成功地应用MRI检测组织温度，激光热疗技术出现突破性进展。2016年12月，美国迈阿密大学米勒医学院神经外科Diaz等在Neurosurgery杂志上对激光间质热疗技术做了详细介绍[35]。LITT结合了影像学立体定向导航和微导管激光热疗的新技术，具有激光精准定位和温度可控的优点[36]。目前，激光使用时间分辨率能达到1 s，空间分辨率可达2 mm，可实时调控对病灶杀伤力同时减少对周边功能区的损伤。Tatsui等率先使用脊髓LITT治疗硬膜外脊髓压迫症，在为期3个月治疗期间，所有患者均获得疼痛减轻和生活质量提高的满意效果[37-38]。

4.6 高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound，HIFU)

高强度聚焦超声可穿透病变骨骼，准确定位于骨肿瘤，在其内形成高能量焦点，通过高温、空化效应达到治疗肿瘤目的，同时对提高免疫效应也起一定作用。

5 结语

脊柱转移瘤的治疗是一个合并多学科的复杂问题，要求医生具备全局观念，对每1例患者均制定个体化治疗方案。对于有条件患者，应建议进行肿瘤切除手术以提高生存率。面对全身情况较差不能耐受开放手术或多发转移灶患者，应当采用姑息治疗，以缓解疼痛，增强脊柱稳定性和提高生活质量。对术后脊柱转移瘤患者可结合化疗、放疗、抑制骨溶解治疗及靶向治疗等手段以达到更好疗效。近年来微创技术及脊柱立体定向放疗的继续发展为脊柱转移瘤患者提供了更多治疗方法，并获得更好疗效。