甲状腺微小乳头状癌的诊治现状与思考

毕铁强

在过去20年里，世界范围内甲状腺乳头状癌发病率急剧上升，预计到2030年将成为第4大最常见癌症[1]。不同的国家地区和不同的人种均存在普遍上升趋势。Davies等[2]在2006年分析1973—2002年流行病学数据库发现，87%的发病率增加发生在直径<2 cm的乳头状癌，甲状腺乳头状癌总死亡率没有增加，指出甲状腺乳头状癌发病率增加的主要原因是临床隐匿性无症状肿瘤的过度诊断(过度诊断是指不能给无症状患者带来健康获益的诊断)，占增加的发病率的47%～60%。但也有学者持不同意见，认为这种增加不能简单划分为过度诊断，要分析病灶的侵袭性、分子模式和组织学类型，一些小的病灶不治疗会发展成晚期肿瘤[3]。本文分析甲状腺乳头状癌发病率增加的可能原因，为临床制定干预措施提供依据，避免惰性微小癌的过度治疗，使更多甲状腺乳头状癌患者从干预措施中获益。

1 甲状腺乳头状癌的发病率

甲状腺乳头状癌发病率的真实增加应该是任何大小、任何组织类型的肿瘤都增加。世界范围癌症的流行病学分析表明，甲状腺乳头状癌所有病理组织类型都有所增加，但就体积来说，小体积(直径<2 cm)甲状腺乳头状癌的发病率增加更多，没有发现死亡率上升[4]。La Vecchia等[5]在一项对多国数据的分析中发现，自1970年以来，法国、意大利、荷兰和英国等国甲状腺乳头状癌的死亡率均有所下降。 Lim等[6]发现，在美国79岁以上的白人和非裔女性，直径<4 cm的甲状腺乳头状癌患者的死亡率都有上升。

2 甲状腺乳头状癌发病率上升的原因

甲状腺乳头状癌发病率上升有两个主要原因：一是新发病例的增加；二是对隐匿病灶的发现增加。当第一个因素占主导时，因果关系须得到证实；如果主要形式是后者，则应归为虚假因果关系，须查明和控制造成这种虚假增加的因素。根据“因果轮模型”(图1)，每个新病例都有四个要素：①患者；②做出诊断的医生；③患者与医生之间发生互动的医疗保健系统；④医疗保健系统所处的环境。这些因素之间相互作用的任何变化都可能对发生率产生影响，应考虑所有要素之间的复杂关系。

图1 影响甲状腺乳头状癌发现率的因素

2.1 患者因素

2.1.1 甲状腺乳头状癌的流行和潜伏 从20世纪中期开始，隐匿型甲状腺乳头状癌的概念被认可。对死于与甲状腺乳头状癌无关的人进行的尸检研究发现，隐匿型甲状腺乳头状癌的发病率为2%～35%[7]。这些研究是多中心的，发现在结节样腺体患者和男性中隐匿型甲状腺乳头状癌的发生率更高。不同研究间的概率的偏差可能是由于尸体解剖组织处理的不同(特别是切片宽度)和患者年龄的差异造成的[8]。此外，甲状腺乳头状癌的生长速度相较于其他肿瘤慢，如果采取积极的筛查策略，许多隐匿性肿瘤将被诊断出来，并成为新的病例。而全球人口寿命延长，处于长潜伏期的甲状腺乳头状癌有更多的机会被检出。

2.1.2 性别、种族、居住地和年龄因素 甲状腺乳头状癌发病率的增加在女性中尤其显著，一篇来自美国的研究显示，其发病率从6.4/10万增加到14.8/10万，增加病例中女/男比例约为3∶1[9]。一些研究者认为这种差异可能是性激素不同造成的，但也有学者认为是女性比男性进行更多的筛查，如在怀孕或妇科随访期间，尤其在怀孕生育过程中，因对甲状腺激素水平对胎儿发育影响的关注，女性可能会更集中地筛查甲状腺疾病。Hall等[9]发现，与男性相比，女性的影像学检查增加了3倍，其中最主要的增长发生在年轻女性身上。这可能有助于解释20～50岁年龄组的发病率上升幅度最大。

另有学者提出了种族和居住地为影响因素。在瑞典，来自中东、亚洲和南美的移民患甲状腺乳头状癌的发病率在持续增加[10]。在新西兰，来自太平洋地区的女性比欧洲裔女性的发病率更高[11]。但Aschebrook-Kilfoy等[12]发现美国人口中的不同种族之间甲状腺乳头状癌的发病率无差异，提示居住地可能与发病率的增加有关。

Zhu等[13]发现中老年人甲状腺乳头状癌的发病率升高，并遵循倒U型分布，即中间年龄组发病率较高。这表明，年龄本身可能不是导致这一发现的唯一因素，随着人口结构老龄化，预计甲状腺乳头状癌老年病例数可能还会增加。

2.1.3 患者的认知 从媒体或社区获得的信息与亚临床疾病的发现之间存在因果关系。随着人群中甲状腺乳头状癌的发现增加，人们对甲状腺疾病的重视程度也随之提高，这种意识促使进一步的筛检，从而提高了检出率。Kahn等[14]发现，只有40%的甲状腺乳头状癌患者的诊断是由于可触及的结节或相关症状，27%～48%的甲状腺乳头状癌患者就诊与最初的症状无关。可触及的肿大淋巴结，或出现的阻塞性或侵袭性症状，如呼吸困难等，都是较少见的。与此类似，Park等[15]也发现，大多数患者普遍倾向于采用公共筛查策略，认为小体积甲状腺乳头状癌的诊断具有潜在的挽救生命的作用。Busco等[16]提出，公众对环境风险因素(如核能)的安全和其对健康影响的一些关注，可以促使自发的积极监测。Han等[17]发现参与甲状腺乳头状癌筛查最常见的原因是没有症状的对健康的焦虑，其次是工作场所的群体性查体和对颈部其他异常症状的担心。这表明，认为甲状腺乳头状癌筛查有益的看法是促使患者要求进行检测的主要因素。另一个影响因素是发病患者对家庭的“雪球”效应。家族史是某些肿瘤的危险因素，一个恶性肿瘤病例的发现会引发恐慌，促使近亲属进行积极检查[18]。由于隐匿性疾病的普遍存在，超声发现结节的可能性接近70%，这些无症状结节中约有5%～30%最终确认为甲状腺乳头状癌。

2.1.4 肥胖 一项荟萃分析研究发现，肥胖与甲状腺乳头状癌风险之间存在相关性，肥胖者的发病率增加了约55%[19]。由于肥胖症近年来在世界范围内不断增长，这一联系可能解释了甲状腺乳头状癌发病率不断上升的原因。Marcello等[20]认为，这种联系是由血清胰岛素水平介导的，但并没有更多的研究发现其相关性。

2.1.5 辐射 电离辐射暴露是公认的发生甲状腺乳头状癌的危险因素。已经确定了许多可能影响甲状腺的辐射源，其中最常见的是核能和医用X光照射。切尔诺贝利和福岛的事故导致污染地区甲状腺乳头状癌发病率急剧增加。现在的儿童比过去更容易受到医学影像学检查的辐射。病例对照研究表明，在儿童时期有口腔科X光照射史，甲状腺乳头状癌的发病率增加了2倍。甲状腺对辐射的敏感性，这种暴露可能是导致甲状腺乳头状癌发病率增加的原因[21]。自1970年以来，美国的口腔科应用CT和X射线检查的数量急剧增加，也伴随着甲状腺乳头状癌发病率的上升。其他因素包括使用131I和放射治疗头颈部、乳房和淋巴瘤等恶性肿瘤，放射范围均有可能影响甲状腺[22]。

2.1.6 暴露于污染物 环境污染物(如硝酸盐、杀虫剂和重金属)与甲状腺乳头状癌之间存在联系[23]。自20世纪70年代以来，几种阻燃材料已被用于纺织品、地毯、家具、飞机、汽车、电子设备和建筑。在这类化学物质中，多溴联苯醚对人类尤其危险，因为它们存在于环境中，可以通过皮肤被吸收。有研究证实，多溴联苯醚的使用与绝经后女性患甲状腺疾病的风险相关[24]。但Camargo等[25]一项病例对照研究未能证明多溴联苯醚暴露与甲状腺乳头状癌之间存在显著关联。硝酸盐会影响体内碘的代谢，长期接触高浓度硝酸盐极有可能会通过刺激甲状腺激素引起甲状腺肿大，此论点尚缺乏强有力的流行病学数据，这种关联仍未得到证实。暴露于特定污染物与甲状腺乳头状癌发病率的增加之间理论上存在关系，但这种影响无法解释全球范围内甲状腺乳头状癌发病率的增加。

2.1.7 过量的碘摄入 Camargo等[2]发现过量的膳食碘与慢性甲状腺炎之间存在联系，而慢性甲状腺炎与乳头状癌发病率的增加有关，但Zimmermann等[36]发现加碘盐与甲状腺乳头状癌并不存在相关性，没有足够的证据解释世界范围内的增长。

2.2 医生因素

2.2.1 诊断方法 临床医生有一种趋势是不再重视体格检查技能，许多体格检查已经被影像检查所取代。比较临床医生体检的准确性与超声的研究发现，体检的灵敏度和特异性分别为22%和94%。确诊的甲状腺乳头状癌通常是通过4种途径发现的：30%～40%是由患者伴发症状主动就诊，16%是由医生查体发现，11%是影像学检查偶然发现，26%是良性疾病外科手术病理学评估确诊为甲状腺乳头状癌。60%～70%的患者是在无症状的情况下被诊断的，这说明医生主动寻找的重要作用[28]。但超声检查及细针穿刺活检频率与甲状腺乳头状癌发病率之间呈正关，超声检查及细针穿刺活检应用增加趋势可能部分解释了甲状腺乳头状癌高发病率的原因。

2.2.2 诊断标准 诊断标准的变化也可以解释乳头状癌发病率的增加。在1988年的病理学调整中，部分滤泡状癌归为乳头状癌的滤泡状变异。Otto等[29]和Verkooijen等[30]将12%～20%的滤泡肿瘤重新归为乳头状肿瘤。另外，病理学家使用不同的阈值来定义恶性肿瘤，并对其标本进行越来越严格的检查，更薄的组织切片增加了小肿瘤的识别。甲状腺结节的细胞学诊断是积极寻找甲状腺乳头状癌的有力推动者，细化病理学命名可以降低癌症发病率，而不改变预后。

2.3 医疗保健系统、地区经济和医疗法律的影响

2.3.1 医疗保健系统 医疗保健系统好的地区，甲状腺乳头状癌的发病率往往更高。来自癌症的流行病学数据表明，在发达国家如，以色列甲状腺乳头状癌发病率为12/10万，美国为10/10万；而发展中国家如，乌干达为1.5/10万，埃及为2.6/10万[31]。高等教育水平、城市居住、大城市周围的地理位置和较高的社会经济地位等因素，都易获取更好的医疗服务，高分化甲状腺乳头状癌的发病率明显升高。在韩国，低收入人群甲状腺乳头状癌发病率比高收入人群低55%[15]。韩国医师联盟强烈呼吁避免对高分化甲状腺乳头状癌进行筛查，预防高分化甲状腺乳头状癌的过度诊断。

2.3.2 地区经济 与医疗实践相关的经济和金融因素对甲状腺乳头状癌发病率的影响也得到了强调。Han等[17]分析了甲状腺乳头状癌发病率与各国医疗保健系统财务状况之间的关系，发现其与公共卫生支出存在负相关关系；社会医疗保险比例的提高意味着个人有更大的能力为医疗服务付费，这也可能会促使医疗服务者提供过度服务(如医疗检测)。许多研究发现其他肿瘤和甲状腺乳头状癌之间存在关联，但没有生物学上的解释[32-33]。这种现象可能与患其他肿瘤的患者所经历的密集的治疗后复查和随访有关。随着癌症治疗的有效性的提高和生存期的延长，癌症幸存者的数量增加了，密切的复查随访发现甲状腺肿瘤的可能性也提高了。

类似的情况发生在加碘盐政策与地方性甲状腺肿大监测战略一起启动时。对甲状腺疾病的重视程度的提高导致了甲状腺乳头状癌检出率的相应增加。

2.3.3 医疗法律 对于影像学医生和临床医生来说，如果肿瘤哪怕是临床意义不大的微小结节，在影像报告或临床诊断中未能发现或诊断，将可能招致法律诉讼等带来的不利影响。所以医生对于不确定结节，更倾向于积极诊断治疗。

2.4 环境因素

2.4.1 癌症的命名、筛选和过度诊断 对癌症的历史定义表明，癌症是一种可以致命的肿瘤性疾病。根据这个定义，癌症将不可避免地导致死亡。甲状腺乳头状癌是一种潜伏性肿瘤，其生长速度缓慢，远处脏器转移率低，具有独特的生物学特性，与其他常见肿瘤有很大区别。尽管如此，在医生和患者看来，甲状腺乳头状癌仍有致命的风险。由于这些原因，许多干预措施都侧重于筛查和早期发现，试图“控制”这种疾病，其他肿瘤中已经证明的早期诊断和治疗的优势也被认为适用于甲状腺乳头状癌。筛查的目的是在假定健康的个体中早期发现可以控制的特定疾病。因此，颈部超声检查作为筛查工具，发现了许多无症状的甲状腺结节。然而，长期研究无法证明这种方法能使本来就极低的死亡率显著下降。最极端的例子是韩国，在过去的10年里，韩国的甲状腺发病率每年增长近3%，筛查普及率和甲状腺乳头状癌发病率之间有很强的相关性，这导致甲状腺乳头状癌在2013年成为15～64岁韩国女性中最常见的癌症，然而多年来死亡率没有任何显著变化[15]。类似的情况也存在于美国[34]。来自韩国的数据显示，在采用国家筛查项目后，使更多较小的肿瘤被检测出来，而在医疗专业人员和政府机构认识到这个问题后，重新制定筛查项目，新病例数量大幅减少。令我们困惑的是，现阶段无法预测到哪一类型的甲状腺乳头状癌会发展成威胁生命的进展期肿瘤，这是临床医生治疗积极的原因。

2.4.2 医学教育及专业 医学协会制定的共识和指南也会影响甲状腺结节的检测和诊断工具的使用。医学协会建议的甲状腺疾病治疗方法客观引起了甲状腺乳头状癌发病率的增加。例如，甲状腺切除术治疗良性甲状腺疾病的建议，产生了更多的标本，导致甲状腺乳头状癌检出率增加。Van den Bruel等[35]发现，在癌症发病率高的地区，甲状腺毒症和甲状腺肿患者更易接受手术治疗。

2.4.3 癌症登记及分析方法 大多数癌症信息最初是从大型医疗中心收集的，随着登记信息变得更加广泛，来自更多医疗机构的病例登记信息增加了甲状腺乳头状癌的发病率。

3 甲状腺微小乳头状癌预测因素

关于甲状腺微小乳头状癌的基因预测方面，除了BRAF(V600E)、RAS突变和RET/PTC重排外，其他的研究很少。研究最多的是BRAF(V600E)基因， BRAF(V600E)基因在甲状腺乳头状癌患者中突变率约为40%，最高可达70%[36]。但该突变本身对于检测甲状腺微小乳头状癌是否具有侵袭性生长趋势无参考价值。而RET/PTC重排[37-38]、RAS基因突变[39]与临床病理特征之间没有建立明确的相关性。

4 结论

甲状腺乳头状癌发病率的增加，很大一部分原因是由于过度筛查和随之而来的过度诊断。然而，其他因素也很重要。过度诊断是各种因素相互作用的最终结果，这些因素包括医疗服务获取方面的差异、大众媒体的影响、经济基础和医疗法律机制以及医学教育。其中许多因素是相互关联的，每个因素对整体影响的权重是未知的。现有的大多数文献关注的是个体因素，这使得这些相互关联的因素对总体影响无法量化。只有对这些因素的更好的理解，才能使卫生保健政策制定者能够在未来对这一挑战做出适当的应对措施。

在本文中，我们描述了导致甲状腺乳头状癌发病率增加的可能因素，并试图解释导致过度诊断的原因。但我们所得到的信息是零散的，每个利益相关者都只倾向于一个因素，而甲状腺乳头状癌发病率增高这样一个复杂问题，用单一因果解释是不可能的。甲状腺乳头状癌发病率增高是全球性的趋势，其诸多原因国内外的情况类似。我们期望在积极治疗甲状腺乳头状癌和避免惰性甲状腺乳头状癌受到过度治疗之间，应该谨慎地加以平衡。遗憾的是，我们还没有找到准确的方法来预测甲状腺乳头状癌的侵袭性。因此，寻找鉴别肿瘤侵袭潜能的遗传学或非遗传学标记，将对避免甲状腺乳头状癌过度治疗具有巨大的临床意义。