肝素用于小儿中心静脉导管维护系统评价再评价＊

谷晓玲 王维宁 魏洪悦 王钐钐

（天津中医药大学第一附属医院，天津 300381）

随着医学科技的发展，中心静脉导管已广泛应用于临床。因其具有安全、可靠、耐高渗的特点，既减少了对患儿的过度刺激，又保证了静脉营养的供给，目前已成为患儿长期静脉输液的重要途径之一[1]。长期留置中心静脉导管仍有可能造成导管阻塞、导管内血栓及其他相关并发症。肝素是一种应用广泛的抗凝剂，临床常用于预防静脉导管的阻塞及血栓形成[2]。但其使用量及注射方法尚未有统一标准。近年来国内外已有多篇系统评价/meta分析探究肝素对中心静脉导管的临床效果，但研究结果并不统一，质量亦良莠不齐[3]。

本研究旨在对肝素用于小儿中心静脉导管维护的系统评价/Meta分析进行再评价，采用国际通用的A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews(AMSTASR)评价量表评价目前国内外发表的有关肝素用于小儿中心静脉导管维护的系统评价/Meta分析方法学质量；采用Grading of Recommendations Assessment,Development,and Evaluation(GRADE)系统评估其结论的可靠程度。优化整合肝素维护中心静脉导管的方法，以期更好地为临床提供研究思路，促进肝素维护中心静脉导管的推广应用。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型基于随机对照实验（Randomized Controlled trial，RCT）的系统评价和（或）Meta分析；②研究对象：长期（时间＞1月）采用中心静脉进行输液治疗的患儿，年龄≤18岁，不限病种、病情、种族、国籍；③干预与对照：试验组采用肝素（如冲管、封管、肝素泵等）。对照组采用安慰治疗（生理盐水、安慰剂、空白对照等）；④结局指标：有效性评估指标包括导管阻塞发生率、导管内血栓发生率、导管留置时间；安全性评估指标包括导管相关血流感染的发生、导管留置时间、肝素副作用、病死率及异常拔管例数。

1.1.2 排除标准 重复发表的文献；研究设计、研究对象、结局指标等不符的文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索The Cochrane Library、EMBASE、Pubmed、Webofscience、wildy、CINAHL、CNKI、WanFang、维普数据库。检索与主旨相关的系统评价和Meta分析，检索时间从建库至2017年1月，检索采用主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括小儿、儿科、患儿、婴儿、新生儿、幼儿、婴幼儿，儿童、静脉、血管、导管、中心静脉导管、肝素及使用肝素。 英文检索词包括：pediatrics、child、children、baby、infant、newborn、neonates、catheter、heparin。

1.3 文献筛选和资料提取 由2名评价员通过阅读题目和摘要，对可能符合纳入标准的文献进一步查阅全文，如遇到分歧，进行讨论或咨询第三方。对纳入的文献，在EXCEL表格中进行信息提取。提取信息包括：①一般资料包括作者、发表年份、纳入研究类型、数量及样本量、研究对象年龄、干预和对照措施、结局指标及主要结论等信息。②系统评价的方法学包括文献检索数据库、文献质量评价工具及纳入研究的方法学质量评价。

1.4 纳入研究的方法学质量评价 由2名评价者根据AMSTAR工具[4，5]的11项判断标准，对纳入的系统评价/Meta分析进行方法学质量评价，每个条目分别用充分（规范且正确使用）1分不充分（部分使用、未使用或误用）0分表示。AMSTAR量表得分0～4分被视为低质量，5～8分视为中等质量，9～11分视为高质量评价。

1.5 证据分级 采用GRADE系统[6，7]对结局指标进行证据质量评价，针对RCT的5个降级因素（局限性、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚）对证据进行评价，证据级别分为高（未来研究几乎不可能改变现有疗效评价结果的可信度）、中（未来研究可能对现有疗效评估有重要影响，可能改变评价结果的可信度、低未来研究很可能对现有疗效评估有重要影响，改变评估结果可信度的可能性较大）、极低（任何疗效的评估都很不确定4个等级）。为保证评价结果准确，有2名研究员分别进行独立评估，评价结果不一致时共同衡量。

1.6 资料分析方法 对纳入研究的系统评价/Meta分析中可定量合成部分采用计量分析，对不能定量合成部分采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索出文献1 237篇，剔重后获得文献696篇，阅读题目和摘要后筛选出119篇，阅读全文后最终纳入文献7篇系统评价/Meta分析[8-14]。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入的7篇[8-14]系统评价/Meta分析中，英文文献4篇，中文文献3篇，发表年限均在2011～2015年之间，3篇研究发表于加拿大，1篇于澳大利亚，3篇于中国。其中5项研究评价了肝素的安全性和有效性[8-12]，2项研究仅评价了肝素的有效性[13，14]。纳入研究的基本情况见表1。

2.3 纳入研究的方法学质量评价 研究结果表明，纳入研究中6篇系统评价为高质量[8-11,13，14]，1篇为中等质量[12]。纳入的7篇系统评价最大的方法学质量缺陷主要是未说明相关利益冲突，其次是未提供前期设计方案，见表2。

2.4 证据质量评价 运用GRADE工具，对纳入的7篇系统评价包括23个结局指标进行证据质量评价。结果显示，7篇系统评价23个结局指标中43%（10个）结局指标的证据质量为中，57%结局指标的证据质量为低（8个）或极低（5个），GRADE证据质量评价结果具体情况见表3。对纳入研究结局指标进行必要的合并后定量分析，见表4。

2.5 主要结局指标

2.5.1 肝素用于小儿中心静脉导管维护的有效性评估结果 肝素用于小儿中心静脉导管维护的有效性评估从导管阻塞发生率、导管内血栓发生率、导管留置时间3方面进行评价：6篇[8-10,12-14]Meta分析评价了导管阻塞发生率，其中5篇[8,10,12-14]指出肝素可有效预防导管阻塞（表1），但将此结局指标合并后定量分析发现其结果并无统计学差异 0.56（0.26,1.18）(表 4)；4篇[8,10，11,14]Meta分析评价了导管内血栓发生率，其中2篇[10，14]指出肝素能有效预防导管内血栓的发生,但将此结局指标合并后定量分析发现其结果并无统计学差异 0.83（0.56,1.22）(表 4)；2 篇[8,12]Meta 分析评价了导管留置时间，其中1篇[12]指出肝素可以延长中心静脉导管的通畅时间。经定量分析，其结果有统计学差异 2.09（1.21,2.97）(表 4)。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的AMATAR评分结果

表4 纳入研究的GRADE证据概要

2.5.2 肝素用于小儿中心静脉导管的安全性评估结果肝素用于小儿中心静脉维护的安全性评估从导管相关血流感染、肝素副作用（包括过敏反应、出血倾向、血小板减少、凝血异常）、病死率、异常拔管例数4方面进行评价：4篇[8-10,12]Meta分析评价了导管相关血流感染，其中1篇[10]指出可显著降低导管相关血流感染的风险，但将此结局指标合并后定量分析发现其结果并无统计学差异0.87 （0.40,1.90）(表4)；4篇[8,10-12]Meta分析评价了肝素副作用（包括过敏反应、出血倾向、血小板减少、凝血异常），均显示差异无统计学意义(表4)；2篇[8,12]Meta分析评价了病死率，显示差异无统计学 (表4)；1篇[13]Meta分析评价了异常拔管，结果显示差异有统计学意义0.57 （0.48,0.69）(表4)，指出肝素可减少因堵管和血栓形成而造成的拔管。

3 讨论

本研究结果显示，几乎所有系统评价/Meta分析均肯定了肝素维持中心静脉导管通畅性的作用效果。SR/Meta分析虽被公认为是高质量证据的主要来源之一，但其质量亦受多种因素影响[15]。若其研究结果未经严格考评，直接作为证据应用于临床，极易误导临床决策。系统评价再评价全面搜集针对同一健康问题治疗或预后的相关系统评价/Meta分析进行再评价，可鉴别系统评价存在的方法学偏倚及其证据质量高低，为决策者提供更为集中的高质量证据。此7项研究发表时间均在2011～2015年间，其研究热度可见一般。

3.1 纳入研究系统评价的方法学质量 Cochrane偏倚风险评估是目前公认评价系统评价/Meta分析应用最为广泛，且效果最佳的评估工具之一。该系统评价再评价纳入的7项研究中均采用Cochrane偏倚风险评价工具进行方法学质量评价。其中4项[8-11]源于国外的研究均在Cochrane公司注册，经AMSTAR评价结果显示其研究水平较高；2项[12，13]来自国内的研究仅采用了Cochrane偏倚风险评估工具方法，但未经注册，有降低系统评价制定严谨性的可能，这可能与国内相关机构建设不完善有关；3项研究[12-14]未充分说明利益冲突，使用者无法判断SR/Meta是否存在利益关系而影响评价结果的准确性。

3.2 纳入研究系统评价的证据质量 单从系统评价/Meta分析结论来看，71%研究（5项）均肯定了肝素预防小儿中心静脉导管阻塞效果。研究者大多采用有效性及安全性两方面结局指标对其效果进行评价，但我们对其每个结局指标分别进行GRADE评价，结果发现证据强度不一。57%（13个）均为低、极低证据质量，无高证据质量，其估计疗效与临床疗效可能有较大差别，未来仍需做大量此方面研究对肝素作用于中心静脉导管的效果进行验证。GRADE评级中降级最多的因素是研究的精确性，这主要与纳入研究的样本量小，可信区间较宽有关；其次，研究的不一致性也是降级较多的因素之一，与不同研究间可信区间重合程度低密切相关；另外，部分SR/Meta分析在局限性、间接性方面也存在较大风险，主要是因为系统评价/Meta分析纳入的随机对照试验在方法设计方面及结局指标选择方面存在较大偏倚。

3.3 肝素用于小儿中心静脉导管维护的有效性及安全性评价 将本研究纳入SR/Meta分析各结局指标分别进行定量合并分析其效应量，发现有效性方面仅“导管留置时间”一个结局指标经定量分析后，其结果有统计学差异，使用肝素持续滴注对小儿中心静脉导管通畅性的维护优于空白对照或使用安慰剂；“导管阻塞发生率”、“导管内血栓发生率”合并后效应量虽肝素组作用优于空白对照组，但合并结果并无统计学差异，无法在这些方面确定肝素对小儿中心静脉导管通畅性是否有影响。安全性方面仅“异常拔管例数”一项结局指标经合并后定量分析其效应量有统计学差异，但此结局指标结果仅来源于1篇SR的4个RCT，样本量亦较小；而“肝素副作用”、“病死率”及“导管相关血流感染”合并后定量分析结果并无统计学差异。

3.4 局限性 本研究尚存在一定局限性：仅检索了中文及英文数据库，未对灰色文献进行检索，可能存在漏检，而系统评再评价的制做要求主要纳入Cochrane系统评价[16]，因此对本研究结果影响不大。

综上所述，本研究采用AMSTAR和GRADE评价量表对本文纳入的肝素用于小儿中心静脉导管相关系统评价/Meta分析的方法学质量及证据质量进行评价。研究结果显示，肝素对维护小儿中心静脉导管通畅性可能有效，但其证据质量有待进一步提高。