益生菌在儿童咳嗽变异性哮喘治疗中的作用

朱学龙 余国庆 张展

咳嗽在儿科门诊是最常见的症状之一，其中大部分咳嗽又是不明原因的慢性咳嗽（unexplained chronic cough），即用常规方法未能找到明确病因者。其中，咳嗽变异性哮喘（coughvariant asthma，CVA）就是一重要病因。早期CVA的定义是以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型的哮喘，主要表现为咳嗽持续或反复发作超过1个月，多为夜间或清晨发作性咳嗽、痰少，使用支气管舒张剂可缓解咳嗽，往往有个人或家族过敏史。在儿童中尤其常见。对CVA治疗的研究比较多，也各有优缺点。规范的糖皮质激素（ICS）治疗，是近年来的共识。最近随着人们对于该病的发病机制研究越来越深入，益生菌在其中的作用越来越受到人们的关注。本次选取2016年7月-2017年1月笔者所在医院应用益生菌（双歧杆菌乳杆菌三联活菌片）辅助布地奈德对40例CVA患儿进行临床疗效观察，并与仅用小剂量布地奈德气雾剂吸入治疗对照，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年7月-2017年1月在笔者所在医院门诊就诊的CVA患儿80例。纳入标准：（1）以咳嗽为主要症状且均符合CVA诊断标准[1]；（2）年龄3～14岁；（3）临床符合：①咳嗽持续＞4周，且多为干咳，以夜间和/或清晨发作为主，在运动、遇冷空气后咳嗽加重，且无感染征象或抗菌药物治疗无效。②支气管舒张剂可使咳嗽明显得到缓解。③肺通气功能正常，支气管激发试验提示气道高反应性。④既往有过敏性疾病史，以及过敏性疾病的家族史（过敏原检测阳性可辅助诊断）。⑤除外可引起慢性咳嗽的其他疾病，没有喘息发作，体检肺部无哮鸣音，X线胸片未见异常；反映肺功能的中小气道指标第1秒末用力呼气量（FEV1）＜预计值的80%或气道激发试验阳性[2]；呼气峰流速（PEF）日间变异率＞20%。排除标准：（1）慢性鼻窦炎、结核、气道异物、先天性疾病等；（2）在此之前1个月内未使用激素和/或白三烯受体拮抗剂。其中男41例，女39例；病程1个月～3年，平均（8.00±2.64）个月。80例CVA患儿随机分为试验组40例和对照组40例。对照组男22例，女18例；年龄3～14岁，平均（4.65±1.43）岁。试验组男19例，女21例；年龄3.5～14岁，平均（4.72±1.32）岁。两组患儿性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。患儿及其父母具有良好的沟通能力及依从性，能够严格执行医嘱，并按时随访。

1.2 方法

两组患儿均予采用吸入用布地奈德混悬液（普米克令舒，AstraZeneca，批号：LOT 321241），1 mg/次，2次/d，好转后改为1次/d，雾化常规治疗8周，咳嗽严重时可予以支气管扩张剂盐酸丙卡特罗口服溶液（美普清，广东大冢制药有限公司，批准文号：国药准字H20053903），0.25 ml/（kg·次），2次/d， 缓解症状。试验组在常规治疗的基础上加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（金双歧，内蒙古双奇药业股份有限公司，批号201611266）1 g/次，3次/d，饭前服用。总疗程为8周后停药。停药后再随访6个月观察其复发情况。复发是指患者停药后再次出现咳嗽变异性哮喘的症状及体征，并符合咳嗽变异性哮喘的诊断标准。复发后即恢复以前的治疗方法。以其每次发作经治疗好转后的天数为平均每次发作天数。

1.3 观察指标及评价标准

治疗前后以肺功能检测仪监测并记录所有患儿的肺活量（FVC），第1秒末用力呼气量（FEV1），呼气峰流速（PEF）。记录患儿的咳嗽发作次数、咳嗽持续时间，作为两组患儿临床疗效的对比。疗效评价标准：显效，治疗14 d内咳嗽症状消失；有效，治疗14 d内咳嗽症状明显减轻，28 d内消失；无效，治疗期间，咳嗽症状无缓解[3]。治疗总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。比较两组治疗后6个月内再次复发次数及复发后咳嗽持续时间。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 14.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x-±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

两组治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较 例（%）

2.2 两组患儿治疗前后肺功能指标变化比较

治疗后FVC、FEV1、PEF均优于治疗前（P＜0.05），但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患儿治疗前后肺功能指标变化比较 （x-±s）

2.3 两组6个月内复发情况比较

随访6个月，对照组患儿复发率为30%，明显高于对照组的5%，复发持续时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组6个月内复发情况比较

2.4 两组不良反应比较

两组均无明显不良反应发生。

3 讨论

益生菌在消化系统疾病中的应用研究较多，随着研究的深入，近年来其在免疫相关性疾病中的应用研究也越来越受到重视。金双歧作为益生菌的一种，其主要成分为长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌，其对于儿童免疫相关性疾病（咳嗽变异性哮喘）的辅助治疗作用亦受到重视。

随着研究的不断深入，人们逐渐认识到哮喘是基因和环境因子相互作用的结果[4]，其中引起哮喘的关键环境因素被证明是人类肠道中的微生物群。

早在1989年Strachan[5]就提出“卫生学假说”，认为过敏性疾病（包括支气管哮喘）的发生发展的主要因素是由于在儿童生命早期缺乏微生物的接触。例如在农场中生活的儿童，支气管哮喘发生率就较低，另外，滥用抗生素可能严重的改变了肠道菌群的平衡，使得儿童更易患过敏性哮喘[6]。

双歧杆菌对免疫的影响，主要是通过降低TH2免疫反应，增强TH1型免疫功能，调节Treg免疫细胞，使肠道菌可以对抗过敏性疾病，包括儿童过敏性鼻炎，过敏性咳嗽，咳嗽变异性哮喘，过敏性哮喘，甚至被诊断为喘息性支气管炎及反复的呼吸道感染引发的哮喘患儿都可以及早补充益生菌来干预肠道微生态介导的IgE通路，来抑制IgE过敏抗体的生成，从而改善儿童过敏性哮喘的病程及愈后，减少哮喘复发率。双歧杆菌能刺激机体免疫系统，增强机体细胞免疫功能。刺激T淋巴细胞释放多种淋巴因子，如巨噬细胞凝集因子、移动抑制因子、巨噬细胞趋化因子和足有丝分裂因子等。这些因子作用于单核巨噬细胞系统，使之向病变部位聚焦活化， 从而增强机体细胞免疫功能，同时自然杀伤（natural killer，NK）细胞增多，B淋巴细胞活化。

而哮喘的变态反应中辅助性T淋巴细胞亚群的Th1/Th2细胞功能失衡，即Th2细胞过度反应是哮喘及其他变应性疾病发生的免疫学基础[7]。在哮喘发病过程中Th2细胞功能亢进，而Thl细胞功能降低。变态反应与IgE的分泌过多又有着密切的相关性。肠黏膜外周淋巴组织中成熟的淋巴细胞对曾经口服过的抗原能够产生口服耐受，而当经口耐受被抑制时，就会出现以血液中IgE分泌增多为特征的变态反应性疾病。有研究证明肠道正常菌群在口服耐受的产生中起了关键性的作用，因为无菌动物不能产生口服耐受[8]，双歧杆菌可以使Th2和调节性T细胞产生TGF-β和IL-10，诱导口服耐受产生。可以明显降低气道高反应性，显著减少肺泡灌洗液和血清中Th2细胞因子水平，而且还可以明显降低血清中抗卵清蛋白（OVA）特异性IgE的水平，近年来有着许多类似报道，即在动物实验和临床试验中，双歧杆菌对于哮喘等过敏性疾病具有免疫防治作用。例如，Sagar等[9]通过建立小鼠哮喘模型并给予双歧杆菌、乳杆菌和激素治疗，发现短双歧杆菌（M-16V）和鼠李糖乳杆菌（NutResl）具有与布地奈德相似的强烈的抗炎特性，表明益生菌对于哮喘具有重要的治疗作用。与正常儿童相比，过敏性体质儿童体内双歧杆菌的数量明显减少[10]。另外，研究证明双歧杆菌可增加IL-10和Foxp3的表达[11]。

本文观察了金双歧辅助治疗CVA的效果，与不加用金双歧组的疗效比较，结果显示，两组治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），试验组复发率低于对照组（P＜0.05），对单用吸入激素治疗症状控制不理想的患者，以及对吸入激素过敏或有使用激素的禁忌证时，加用益生菌辅助治疗是不错的选择。由于本次试验病例数较少，有一定的局限性，仍需大样本的对照研究。