抗表皮生长因子受体治疗在晚期结直肠癌维持治疗中的研究进展

邹佳运, 王 颖

(中国医科大学附属盛京医院 肿瘤内科, 辽宁 沈阳, 110000)

在中国，结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤之一，其发病率占男性恶性肿瘤中第5位，女性第4位，每年因结直肠癌死亡的患者约19.10万人[1]。目前，氟尿嘧啶/亚叶酸钙与奥沙利铂(FOLFOX)或伊立替康(FOLFIRI)或上述3种药物(FOLFOXIRI)为基础的化疗方案联合抗血管内皮生长因子抗体(贝伐珠单抗)或抗表皮生长因子受体(EGFR)抗体(西妥昔单抗或帕尼单抗)用于不可切除、晚期或复发转移性结直肠癌的一线治疗取得了较好疗效[2]。大多数转移性结直肠癌(mCRC)无法治愈，其治疗目标是延长患者生存期并改善其生活质量。临床数据[3]显示，晚期结直肠癌(ACRC)中仅有少部分患者能够持续应用一线化疗方案直至疾病进展，绝大多数患者在治疗过程中化疗强度有减弱甚至化疗中断。基于奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗方案累积的神经毒性(奥沙利铂)或慢性腹泻(伊立替康)可导致患者的治疗中断，并对其生活质量产生负面影响，故采用维持治疗的策略便显得尤为重要[4]。针对这些问题，一些研究[5-6]提出了间断治疗和/或维持治疗的策略，其可以降低治疗强度或缩短治疗持续时间，同时并不明显降低临床疗效。关于生物制剂靶向治疗方面，Ⅲ期临床试验[7-8]已经证实基于贝伐珠单抗的维持治疗可用于疾病的长期控制，且毒副作用可以耐受。

抗EGFR治疗包括抗EGFR单克隆抗体和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI), 前者包括西妥昔单抗、帕尼单抗，已经证实对RAS基因野生型mCRC治疗有效[9-10]。后者如厄洛替尼用于ACRC的研究较少，一项Ⅱ期临床试验[11]表明ACRC对于厄洛替尼联合化疗时的毒副反应耐受有限，治疗效果仍待进一步探索。抗EGFR治疗能否用于一线治疗后的维持治疗，一直困扰着临床医生，目前的前瞻性临床试验数据尚未得出可靠结论，现将抗EGFR维持治疗的最新研究进展综述如下。

1 抗EGFR单克隆抗体维持治疗在全RAS基因野生型晚期结直肠癌的研究

2012年欧洲发表的一项NORDIC 7研究, A组持续给予北欧氟尿嘧啶/亚叶酸与奥沙利铂(FLOX)方案, B组在北欧FLOX方案基础上联合西妥昔单抗持续治疗, C组在北欧FLOX方案基础上联合西妥昔单抗治疗，其中给予北欧FLOX治疗8周期后疾病缓解或稳定的持续接受西妥昔单抗维持治疗, 3组的无进展生存期(PFS)和总生存时间(OS)无显著差异[12]。2017年数据分析[13]显示，对于RAS基因野生型mCRC, C组采用西妥昔单抗维持治疗与A组持续化疗的PFS相似，表明西妥昔单抗单药维持治疗的有效性，可作为替代持续化疗的另一种治疗手段。同样NORDIC 7.5研究也是针对KRAS基因野生型mCRC使用FLOX联合双周西妥昔单抗方案化疗8周期后西妥昔单抗维持治疗的研究，结果显示缓解率(RR)为62.0%, PFS为8.0个月, OS为23.2个月，双周西妥昔单抗维持治疗的不良反应可控，能够延长无化疗间隔期[14]。

一项Ⅱ期COIN-B研究[15]显示，对于KRAS基因野生型的ACRC, 一线FOLFOX化疗联合西妥昔单抗诱导治疗12周后序贯西妥昔单抗维持治疗与停药观察相比能够延长PFS和OS, 提高24周的疾病控制率，延长无化疗间期。同样，另一项Ⅱ期MACRO-2研究[16]中，采用FOLFOX联合西妥昔单抗治疗8周期后，一组继续化疗联合西妥昔单抗治疗，另一组予以西妥昔单抗维持治疗直至疾病进展，对于KRAS基因野生型ACRC，西妥昔单抗维持治疗组的9个月PFS(主要研究终点)和OS并不差于化疗联合靶向治疗组。

2017年1月召开的美国临床肿瘤学会-胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上，华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心袁响林教授及其团队做了一项评估卡培他滨联合西妥昔单抗在ACRC维持治疗中的疗效及安全性相关研究，结果发现这种方案一线治疗全RAS基因野生型ACRC的中位PFS达到16.7个月，疗效显著且耐受性较好。袁响林教授的最终研究结果还有待进一步在大样本多中心的临床试验中验证。

SAPPHIRE是日本的一项Ⅱ期临床研究[17], 入组全RAS基因野生型的mCRC, 接受6个周期的mFOLFOX6方案联合帕尼单抗治疗后，随机分成继续原方案维持治疗和5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙(5-Fu/LV)联合帕尼单抗维持治疗，主要研究终点是9个月的PFS, 结果显示9个月的PFS率分别为45%、47%。

MACBETH是一项Ⅱ期研究，该研究入组RAS/BRAF基因野生型的mCRC, 均接受4个月的FOLFOXIRI联合西妥昔单抗诱导治疗，后随机分成西妥昔单抗维持治疗组和贝伐珠单抗维持治疗组，西妥昔单抗维持治疗组的中位PFS为10.1个月, OS为33.2个月[18]。另一个正在进行的Ⅲ期TRIPLETE研究其诱导化疗一组采用FOLOFOXIRI联合帕尼单抗，另一组采用FOLFOX联合帕尼单抗, 2组的维持治疗均使用5-Fu/LV联合帕尼单抗，显示出其维持治疗的可行性[19]。

PRIME和PEAK试验旨在评估全RAS基因野生型ACRC停用奥沙利铂后基于帕尼单抗维持治疗的有效性和毒性。接受帕尼单抗联合5-Fu/LV维持治疗与接受5-Fu/LV或5-Fu/LV联合贝伐珠单抗维持治疗的患者相比，无论是从随机分组还是停用奥沙利铂开始，维持治疗中含有帕尼单抗时的中位OS和中位PFS均显著延长，且毒副作用可以耐受[20]。帕尼单抗联合5-Fu/LV维持治疗的作用也被相关研究所证实, VALENTINO研究[21]最近显示，对于不可切除的RAS基因野生型的ACRC在FOLFOX4联合帕尼单抗诱导治疗8个周期后，单独使用帕尼单抗维持治疗的疗效差于5-Fu/LV联合帕尼单抗维持治疗，而PanaMa优效性研究同样采用上述诱导化疗，进一步对比5-Fu/LV联合帕尼单抗和单独5-Fu/LV维持治疗的疗效，在目前的分析中，帕尼单抗联合5-Fu/LV维持治疗与更高的中位OS和PFS率相关。

2 小分子EGFR TKI维持治疗在晚期结直肠癌的研究

北欧一个Ⅲ期研究[22]共入组249例ACRC患者，经双药化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗18周后，将无疾病进展的患者随机分成2组, A组采用贝伐珠单抗联合厄洛替尼维持治疗, B组采用贝伐珠单抗单药维持治疗，结果显示A组中位PFS为5.7个月, B组为4.2个月(P>0.05)。入组人群从诱导化疗开始时的OS为26.7个月, 2组无显著差异，且A组的毒副作用明显大于B组，因此还有待进一步的大样本研究以选择出能够从厄洛替尼维持治疗中获益的人群。

GERCOR DREAM是另一项Ⅲ期临床试验，入组了700例ACRC患者，在一线化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后，贝伐珠单抗联合厄洛替尼维持治疗组的PFS改善显著，贝伐珠单抗联合厄洛替尼维持治疗组的中位OS为24.9个月，而贝伐珠单抗组为22.1个月(P<0.05), 尽管联合维持治疗组的3～4级毒副作用有所增加，但却没有影响到患者的健康相关生活质量(HRQOL), 贝伐珠单抗联合厄洛替尼或许能成为一种非化疗维持治疗的新选择[23]。

3 抗EGFR维持治疗存在的问题和解决策略

抗EGFR单克隆抗体治疗的副作用主要与皮肤反应有关，且该副作用可能导致剂量限制性毒性。皮肤副反应主要为毛囊炎或痤疮样皮疹，其他少见的有皮肤干燥或甲沟炎等，目前建议采用四环素、润肤剂和光保护措施等进行预防性治疗[24]。目前还没有明确抗EGFR维持治疗的持续时间以获得最优的临床效益，除上述的皮肤毒性反应限制抗EGFR单克隆抗体的长时间使用外, RAS基因及其他少见基因出现突变可能与抗EGFR治疗的获得性耐药相关[25-26]。EFGR下游的信号通路(RAS等)或EGFR胞外域出现突变可能使之前对抗EGFR治疗有效的患者出现获得性耐药，故在治疗期间持续监测患者的EGFR状态尤为重要[25-26]。在维持治疗开始之前或过程中，采用循环肿瘤DNA(ctDNA)液体活检或组织活检监测RAS及其他基因突变状态有助于筛选出最可能从抗EGFR治疗中获益的人群。有研究[26]表明，抗EGFR治疗的有效性很短暂，持续时间很少超过12个月，之后便会发生获得性耐药。异种移植模型和细胞系实验表明抗EGFR联合MEK抑制剂能够延缓或逆转抗EGFR治疗的原发性或获得性耐药[25, 27]，目前正在临床试验中进一步探索(NCT03087071)。另有研究[28]发现，停用抗EGFR治疗后，通过监测ctDNA发现RAS基因突变和EGFR突变克隆呈指数衰减，提示当使用抗EGFR治疗进展后，间隔的使用时间可能为10～15个月。因而，抗EGFR治疗可能需要采用“打打停停”的策略，以获得最大效益。

4 结语与展望

MACRO及CAIRO3等Ⅲ期临床研究奠定了贝伐珠单抗在ACRC维持治疗中的地位。抗EGFR同样可用于ACRC的维持治疗。小分子EGFR TKI用于ACRC维持治疗的临床证据少，维持治疗中EGFR TKI的加入在增加毒副作用的同时也加重了患者的经济负担，既往研究结果显示其临床获益并不肯定，目前不常规推荐使用。抗EGFR单克隆抗体维持治疗的有效性在先前的一些Ⅱ期临床研究中被证实，可作为ACRC患者的维持治疗方案，但数据绝大部分来自于西方人群，因此还需要进一步在大样本(纳入更多亚洲人群)、前瞻性研究中加以验证。在临床实践中，很多患者已经采用抗EGFR单克隆抗体联合化疗或者抗EGFR单克隆抗体单药维持治疗的策略，而将来大样本的回顾性分析结果也会用以指导临床决策，抗EGFR治疗后最优的维持治疗方案仍需要进一步探索。