药用菌及其产品在农业和生物医学领域中的应用现状与未来研究趋势（下）

张树庭 Solomon P. Wasser



药用菌及其产品在农业和生物医学领域中的应用现状与未来研究趋势（下）

张树庭1Solomon P. Wasser2

（1. 香港中文大学，澳大利亚 安斯利；2. 海法大学自然科学学院进化与环境生物学系进化研究所，以色列 海法 迦密山）

3 药用菌的生物医学应用

蕈菌被应用于古老的传统疗法，至少可以追溯到新石器时代，几千年来，其一直被用作人类的食品和药品。当代研究证实并记录了许多关于药用菌的古老知识。药用菌的跨学科领域研究已经逐步发展，并论证了一系列从蕈菌中提取的化合物的有效性和独特性，尤其是在过去的三十年中。日本、中国、韩国、俄罗斯和其他几个国家的现代临床实践均依赖于蕈菌衍生制剂[21, 22, 48]。

欧洲文献记载了使用蕈菌的悠久历史（包括冰人与奥茨蘑菇的故事）：如在凯尔特神话中的桦树多孔菌（）、木蹄层孔菌（，火绒菌）和鹅膏菌（，致幻剂），在俄罗斯的鹅膏菌（，致幻剂）。灵芝和香菇等蕈菌在亚洲，尤其是中国（包括西藏的萨满教和佛教）的使用历史资料也很丰富。阿拉斯加的爱斯基摩人使用了火木层孔菌（），非洲大陆的尼日利亚、贝宁、阿尔及利亚和埃及的约鲁巴族使用了一些其他种类的蕈菌。而在中美洲、墨西哥和危地马拉的精神文化中，裸盖菇属（）的致幻物种占有特殊的地位。

目前，蕈菌的使用方式有以下5种：一为膳食食品，2016年全球食药用蕈菌产量为3 350万吨；二是膳食补充剂（DS）产品，药用菌DS市场量不断增长，目前每年超过200亿美元；三是一类名为“蕈菌方剂或蕈菌药”的新药；四是植物保护中的天然生物防治剂，具有杀虫、杀真菌、杀细菌、除草、杀线虫和抗病毒活性；五是药妆产品。化妆品公司利用包括多糖（如可溶性β-葡聚糖）、GXM、糖蛋白、酪氨酸酶和其他酶在内的化合物所具有的成膜能力及表皮生长因子活化、抗氧化、抗过敏、抗菌和抗炎活性，刺激胶原蛋白活性，抑制自身免疫性白癜风，以及治疗痤疮[48, 49]。

蕈菌的药理学特性目前已被广泛认可，它们构成了一个巨大而有待开发的新型药物领域。对于现代医学最重要的是，药用菌提供了具有抗癌和免疫刺激作用的多糖（尤其是β-葡聚糖）和多糖-蛋白质复合物的无限来源。许多高等担子菌的子实体、孢子、菌丝和菌丝培养液中含有不同类型的具有生物活性的高分子量和低分子量化合物，如三萜、凝集素、类固醇、酚、多酚、内酯、他汀类药物、生物碱和抗生素[48, 50-52]。

3.1 研究进展

药用菌和其他真菌可以产生200多种药用功能。蕈菌的药理作用包括抗肿瘤，免疫调节，抗氧化剂，自由基清除，防治心血管病，降胆固醇，抗病毒，抗细菌，抗寄生虫，抗真菌，解毒，护肝，抗糖尿病，抗肥胖，神经保护和神经再生等。此外，某些药用菌物质可用作止痛药或镇痛药。药用菌药物和膳食补充剂产品最适宜应用于预防免疫紊乱和维持良好的生活质量，特别是免疫缺陷和免疫抑制患者，接受化疗、放疗的不同类型癌症患者，以及慢性血源性病毒感染肝炎（B，C，D）、不同类型贫血、免疫缺陷病毒/后天免疫机能丧失综合症、单纯疱疹病毒、慢性疲劳综合症、EB病毒（Epstein-Barr virus）、慢性胃炎、由幽门螺杆菌引起的胃溃疡和痴呆症（特别是阿尔茨海默病）患者。

蕈菌多糖可预防肿瘤发生，它们对多种协同性肿瘤具有直接的抵抗活性，并能阻止肿瘤转移。当与化疗联合使用时，其活性尤为显著。多糖实现抗肿瘤作用需要完整的T细胞组分，其活动是通过胸腺依赖的免疫机制介导，激活细胞毒性巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞和化学信使（如白细胞介素、干扰素和集落刺激因子等细胞因子），引发互补和急性期反应。此外，蕈菌多糖可以被认为是多细胞因子诱导物，能够诱导多种免疫调节细胞因子和细胞因子受体的基因表达。

在主要的非传染性疾病中，全球不同国家和地区的心血管疾病、慢性糖尿病、呼吸系统疾病和癌症是4种主要疾病，而癌症则是主要死亡原因。不同蕈菌物种的药品和多糖制剂在体内外治疗癌症均有较好的效果。一种新型的抗肿瘤蕈菌药——生物反应调节剂（BRMs），与手术、化学疗法和放射疗法一起成为一种新的癌症治疗手段[50, 53]。癌症治疗特别是化疗和放疗存在的主要问题，是破坏或削弱患者的自然免疫防御。应用生物反应调节剂可显著减少癌症治疗的副作用，并帮助抑制癌细胞生长。它们大多数能激活宿主的自然免疫反应，可用于癌症预防的支持性治疗，在某些情况下，还可单独用于常规治疗。从超过30个物种中分离出来的免疫药物在动物治疗中显示出抗肿瘤活性，其中有少数药物已在人类身上进行了抗癌能力测试。这些测试与β-D-葡聚糖或β-D-葡聚糖蛋白质复合体有关。目前已开发出并商业化生产多种以多糖为主（尤其是β-葡聚糖），用于临床的蕈菌药品：分离自云芝栓孔菌（）的云芝多糖PSK（商品名Krestin）和云芝糖肽（PSP），分离自香菇的香菇多糖，分离自裂褶菌的裂褶多糖SPG（商品名Sonifilan，Sizofiran），分离自桦褐孔菌（）的Befungin，分离自灰树花的D-fraction（译者注：中文商品名为舞茸地复仙，为蛋白多糖），分离自灵芝的GLPS多糖，以及活性己糖相关化合物（AHCC），等等[21, 22, 50, 53]。

3.2 药用菌天然产品是药物开发的新来源

由药用菌多糖，如香菇多糖、裂褶菌素和云芝多糖等开发真正的免疫调节和抗癌药物，受到使用高分子量化合物这一事实的限制。所有药用菌的药物都是由10万～50万Da的高分子量多糖开发的。这些化合物不能合成，因此，它们的产出仅限于从子实体、培养的菌丝体或发酵液中提取。这使得药用菌药品市场价格昂贵。未来，科学研究应关注由药用菌低分子量化合物产生的有益药用功能，即低分子量次生代谢产物对细胞凋亡、血管生成、癌细胞扩散、细胞周期调控和信号转导级联等进程的靶向作用。药用菌目前仍然是一个相对未开发的药物来源领域，其研究发展必须包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学和系统药理学。利用这些方法研究药用菌的分子机制，确定其药理作用应该成为现代研究的重点。

另一类重要的治疗物质来源是药用菌的次生代谢产物。这些物质可以根据5种主要代谢来源进行分类：1）氨基酸衍生途径；2）莽草酸生物合成芳香族氨基酸途径；3）乙酰辅酶A的乙酸-丙二酸途径；4）乙酰辅酶A的甲羟戊酸途径，其在合成甾醇的初级代谢中起作用；5）多糖和肽多糖，最常涉及聚酮途径和甲羟戊酸途径，这两种比其他途径产生更多的化合物。

应尽一切努力从药用菌低分子量次生代谢物中寻找新的抗癌药物来源，以抑制或触发特定反应，如激活或抑制核转录因子kB（NF-κB）、抑制蛋白，特别是酪氨酸激酶、芳香化酶、硫酸酯酶、基质金属蛋白酶、环氧酶、DNA拓扑异构酶和DNA聚合酶，抗血管生成物质等。

直接影响NF-κB抑制作用的真菌低分子量化合物包括咖啡酸苯乙酯（CAPE）、虫草素、panepoxydone和cycloepoxydon。例如，由裂蹄木层孔菌（，又名桑黄）和硬柄小皮伞（）产生的CAPE对肿瘤细胞显示出特异性细胞毒性，表现出NF-κB抑制剂活性，因此是抗肿瘤候选药物，尤其是对乳腺癌。

参与药物开发的制药公司需要新的天然产品来源，而药用菌是最好的天然资源，可以在短时间内用于新药物的生产。在此，介绍专为开发药用菌药物而准备的药物发现途径，该途径包括9个步骤：1）蕈菌栽培和量产；2）生物质提取；3）筛选蕈菌提取物；4）选定提取物对目的靶标的影响；5）所选提取物的化学分馏；6）阐明活性组分（化合物）的作用机制和效力；7）对动物模型的影响；8）临床前药物开发；9）临床药物开发。

3.3 药用菌膳食补充剂产品类型

药用菌不仅作为药物发挥有益作用，而且作为一类新型产品，其名称多样：膳食补充剂（DS）、功能性食品、营养保健品、真菌药，以及包括益生菌和益生元在内的计划性食品，通过日常食用可产生健康效益。

膳食补充剂不严格归为药品，它们可作为健康饮食的一部分，通过日常食用产生健康效应。目前市场上有几类药用菌膳食补充剂产品可供选择：1）人工栽培子实体粉末的热水或酒精提取物，2）干燥并粉碎由菌丝体、培养基质和子实体原基组成的混合物，3）利用液体发酵罐或生物反应器培养获得的菌丝体或菌丝体提取物，4）自然生长、干燥并粉碎的子实体胶囊或片剂，5）孢子及其提取物。有规律地摄入可以增强人体的免疫反应，从而增强对疾病的抵抗力，在某些情况下，可以使疾病症状消退。因此，作为免疫增强剂，药用菌制剂可改变宿主的生物反应。

毫无疑问，基于药用菌的产品可以作为优质的膳食补充剂。蕈菌膳食补充剂的市场正在快速增长。研究人员每年持续收集的数据，成为支撑药用菌膳食补充剂具有有益效果的新证据。目前已有一种基于专利标准化提取物，用于治疗痴呆症的新产品，其含有猴头菌烯酮和amyloban（均来自猴头菌）。而灵芝、冬虫夏草和蛹虫草膳食补充剂产品的市场价值每年超过40亿美元[21, 53]。

3.4 药用菌膳食补充剂存在的问题

目前，开发蕈菌生物质或不同提取物作为膳食补充剂、功能性食品或新型益生元（非消化性β-葡聚糖）正在普及和增长。随着膳食补充剂和药用菌产品的上市，出现了涉及产品安全性、标准化、规范化、有效性和作用机制等的重要问题。

遗憾的是，世界范围内药用菌的膳食补充剂标准化仍处于早期阶段，对其生物活性效应依然认识不足。目前药用菌产品的生产和测试尚未制定国际公认的标准和协定。只有依据适宜的标准和协定生产才能保证产品的质量。如果不能保证产品质量的一致性，面市的制剂将会有很大的不同，成分和功效也会有很大的差异。目前尚不清楚生物活性效应是由单一成分引起的，还是由多种成分协同作用的结果。所获数据还不足以确定哪种成分对蕈菌子实体或发酵菌丝体粉及提取物的功效影响更大。简单的子实体和菌丝体粉末是否与热水、酒精或水醇提取物一样有效？粗提物与分离精制组分（如一些公司正在销售的灰树花蛋白多糖D-Fraction或灵芝GLPS多糖）哪一种更有效，更安全？一些低分子量化合物在药用菌提取物中的作用尚不清楚。

一个产品来源只涉及一种蕈菌与涉及两到十个不同物种的生物量或组合提取物，哪一种更有效？当将多个蕈菌品种混合在一个产品中时如何评估不同品种的有效性？蕈菌产品具有细胞因子刺激作用，儿童由于免疫系统尚未成熟，那么从多大年龄开始服用才安全呢？

由于剂型和配方不同，不同产品建议的剂量有很大差异，服用剂量是一个非常有争议的问题。大量临床试验表明，药用菌制剂的可接受剂量为500～1 000毫克（生物质或提取物）的胶囊每天6粒（每天2次，每次3粒，或每天3次，每次2粒）。根据中医理论，每天不同形式（片剂、胶囊、液体提取物等）的药用菌干燥子实体的服用剂量必须相当于100～150克新鲜菌类材料。

在孕期和哺乳期，什么剂量是安全有效的？食药用菌膳食补充剂的精确给服剂量和给服时间，还缺乏足够详细的标准，需要进行严谨的调查。一些研究表明，服用过高的剂量可能导致免疫抑制，而过低的剂量可能不会引起免疫反应，不产生生物效应。

基于食药用菌膳食补充剂的广泛可变性，目前的主要问题是缺乏生产标准及保证产品质量所必需的检测方案。当前许多食药用菌产品的活性成分及其含量尚未被标示。

由于目前对同一菌种和品系的商品性蕈菌制剂的生产和产品质量缺乏标准，导致产品成分和功效存在显著差异，掺杂含有相似种或假菌种的药用菌产品很常见，如灵芝属不同品种替代灵芝，韧革菌品种替代云芝栓孔菌，不同的虫草品种甚至假虫草品种替代冬虫夏草等。

新鲜菌菇对人体产生的效应研究不足。有研究发现食用新鲜菌菇后，人体血清中抗β-葡聚糖抗体增加。关于药用菌膳食补充剂的使用及其与一些常见药物的交叉或相互作用仍然缺乏研究[21, 22, 48-53]。

4 结 论

食药用蕈菌的栽培不仅能提供营养丰富的蛋白质食品，还能提供药品。全球蕈菌的种植业具有多维性，其在解决人类面临的重要健康问题方面的作用及所作的积极贡献有待于进一步研究。蕈菌还可以作为促进社会经济合理增长的媒介。由于可用于蕈菌栽培的木质纤维素废料易于获得，因而可以在欠发达国家和世界范围内掀起一场“白色农业革命”。蕈菌栽培的一个重要作用是创造无污染的环境，它们可以通过产生木质纤维素酶，从农作物下脚料及林业废弃物中获得自身需要的营养。栽培蕈菌后的废料可以用作土壤调节剂或有机肥料，或作为沼气原料和动物饲料。希望本综述所包含的信息能够促进人们对蕈菌和蕈菌天然产品诸多益处的了解。基于农村和城市大量存在的木质纤维素废料，基础生物学知识和化学技术的进步将有助于促进蕈菌产业发展，蕈菌产业将对全球长期的粮食营养、保健、环境保护和再生，以及经济、社会变革产生积极的影响。

蕈菌可作为食品、滋补品、药品、药妆产品，亦可应用于植物保护领域作为天然生物防治剂，具有杀虫、杀真菌、杀细菌、除草、杀线虫和抗植物病毒活性。蕈菌产生许多具有广泛生物活性的多样性化合物。体外试验、动物研究和一些临床试验证明了传统经验的正确性，并表明食药用蕈菌化合物在治疗和预防特定疾病方面具有巨大的潜力。鉴于这些潜在的效用，有必要作出更多努力来探索药用菌的潜力，并促进其向常规药物发展。其重要任务是实现和发表高质量的临床研究成果，生产标准化的高质量产品，并确保在受控条件下可持续生产。

5 未来发展方向

现今环境污染是一个全球性问题，影响到人类福祉的各个方面，包括空气、水、食物以及人类健康。由于蕈菌发育所需的养分包括生产过程使用的基质、水和空气，都来自我们周围的环境，运输、加工（罐装、干燥）和保存过程被污染的可能性也高，会导致蕈菌及其制品质量降低。因而，质量控制对蕈菌产业至关重要。

注重将蕈菌基本生物学知识与化学技术的进步结合起来，利用在农村和城市大量存在的木质纤维素废料，促进蕈菌相关产业的发展。

当前药用菌科学面临挑战的几个重要问题是：首先，要对多糖蛋白或多糖肽复合物在药用菌药理活性中的作用作进一步研究；其次，需要更多的研究来证明哪种蕈菌提取物或化合物对预防病毒感染、细菌感染、代谢综合征、癌症、胆固醇等特定疾病最有效；三是应优先开发药用菌研究的新方法和新流程。

为了获得具有统计学效力的有关药用菌安全性和有效性的数据，有必要对大量人群进行高质量、长期双盲、具有安慰剂对照的试验研究。对于发明和创新药用菌种质资源的知识产权切实予以保护。我们还必须继续对全社会的消费者宣传药用菌科学，以利于弥合西医和中医理念间的差距。

（略）

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*本文原为英文，于2018年11月刊发在《International Journal of Medicinal Mushrooms》杂志上，经刘自强先生推荐，张树庭教授同意，由本刊编辑部郑玲、周礼翻译成中文并分为（上）（下）两篇发表。