性别、年龄、剂量对利培酮和氨磺必利致泌乳素升高的影响

利培酮和氨磺必利是精神科临床实践中常用的抗精神病药物，但这两种药物通常会引起泌乳素显著升高，即高泌乳素的发生率较高[1]。大部分研究显示，利培酮和氨磺必利对女性精神分裂症患者泌乳素的影响要大于男性[2～4]；在年龄的影响方面，有研究显示，利培酮和氨磺必利对儿童青少年精神分裂症患者的影响要大于成年患者[5～9]，但也有相反的结果[3,10]。至于药物剂量和患者泌乳素的升高有无相关性，目前的研究结果也不一致。本研究探索了性别和年龄对利培酮和氨磺必利引起的泌乳素升高程度有无影响，及年龄和性别之间有无交互作用，在控制了年龄和性别后，两种药物的用药剂量对患者泌乳素的升高程度有无预测作用，即泌乳素的升高是否是剂量依赖性的。

1 对象与方法

1.1 对象 本研究经过医院伦理委员会的批准，选取2017年8月～2018年8月在山东省精神卫生中心住院治疗的精神分裂症患者。入组标准：(1)符合国际疾病分类第10版(ICD-10)的精神分裂症诊断标准，首发复发均可；(2)年龄7～59岁；(3)取得患者和家属同意并签订知情同意书。排除标准：(1)有严重的躯体疾病或脑器质性疾病者；(2)有烟酒、药物滥用及依赖者；(3)严重的心、肝、肾功能障碍及内分泌疾病者；(4)妊娠及哺乳期的妇女。本研究采用纵向观察性研究，将符合上述标准的256例精神分裂症患者由副主任医师及以上职称的医师根据患者的病情选择抗精神病药物，最后利培酮组入组169例，其中男98例，女71例，≤18岁的88例，>18岁的81例；氨磺必利组入组87例，其中男38例，女49例，≤18岁的39例，>18岁的48例。两组性别构成、平均年龄方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 药物及用法 利培酮组给予口服利培酮，治疗剂量为1～8 mg/d；氨磺必利组给予口服氨磺必利，治疗剂量为0.1～1.2 g/d。治疗药物均从小剂量开始，根据患者病情及耐受性渐加至治疗剂量。在治疗期间，除必要时给予苯二氮类和抗胆碱能药物外，禁用其他抗精神病药、抗抑郁药、情感稳定剂等。观察疗程均为4周。

1.2.2 血样采集及泌乳素检测 入组患者于入院次日清晨空腹安静状态下采集静脉血3 ml，治疗后第4周末同样时点取血，离心分离出血清，由专业人员进行严格操作。全部标本测定由本院检验科免疫室完成，采用电化学发光检测方法。仪器为深圳迈瑞公司医疗电子股份有限公司的全自动电化学发光分析仪，试剂为原装配套试剂盒。泌乳素正常参考值范围3.8～30.7 ng/ml。

2 结果

2.1 两组治疗前后泌乳素比较 利培酮组基线时泌乳素为(44.89±46.44)ng/ml，治疗后第4周末为(100.30±76.90)ng/ml；氨磺必利组基线时泌乳素为(65.72±58.74) ng/ml , 治疗后第4周末为(129.31±87.32)ng/ml, 治疗后第4周末两组泌乳素均较基线时升高(t1=8.02,P1=0.00;t2=5.64,P2=0.00)。利培酮组泌乳素的变化为(55.41±69.55)ng/ml，氨磺必利组泌乳素的变化为(63.59±88.93)ng/ml，两组比较差异无统计学意义(t=0.81,P=0.42)。

2.2 利培酮与氨磺必利对泌乳素的影响与性别和年龄的关系

2.2.1 利培酮组 以性别、年龄作为自变量，以泌乳素的变化作为因变量，进行一般线性模型分析，发现性别、年龄存在交互作用，故进行简单效应检验，男性患者中，儿童青少年患者泌乳素的升高幅度与成年患者比较，差异无统计学意义(t=0.42,P=0.72)；女性患者中，儿童青少年患者泌乳素的升高幅度小于成年患者(t=13.12,P=0.01)。见表1。

表1 不同性别和年龄对利培酮致泌乳素升高的影响

注：与成人比较，*P<0.05

2.2.2 氨磺必利组 以性别、年龄作为自变量，以泌乳素的变化作为因变量，进行一般线性模型分析，发现性别、年龄不存在交互作用，故进行主效应检验，儿童青少年患者泌乳素的升高幅度与成年患者比较，差异无统计学意义(t=1.13,P=0.31)；女性患者泌乳素的升高幅度大于男性患者(t=12.31,P=0.00)。见表2。

表2 不同性别和年龄对氨磺必利致泌乳素升高的影响

注：与女性比较，*P<0.05

2.3 利培酮与氨磺必利对泌乳素的影响与药物剂量的关系

2.3.1 利培酮组 以性别、年龄、性别与年龄的交互作用作为控制变量进入第一层，以利培酮的剂量作为第二层自变量，以泌乳素的变化作为因变量，进行分层线性回归分析，结果显示，在控制了性别、年龄后，利培酮的用药剂量对泌乳素的变化有正性预测作用(R2=28.8%,P<0.05)。见表3。

表3 利培酮剂量对泌乳素影响的分层线性回归分析

2.3.2 氨磺必利组 以性别、年龄、性别与年龄的交互作用作为控制变量进入第一层，以氨磺必利的剂量作为第二层自变量，以泌乳素的变化作为因变量，进行分层线性回归分析，结果显示，在控制了性别、年龄后，氨磺必利的用药剂量对泌乳素的变化没有预测作用(R2=16.8%,P>0.05)。见表4。

表4 氨磺必利剂量对泌乳素影响的分层线性回归分析

3 讨论

本次研究结果显示，治疗4周后，利培酮和氨磺必利均可导致精神分裂症患者的血清泌乳素增加，且升高的幅度基本一致。近年来发现利培酮及氨磺必利所致高泌乳素血症的发生率高达70%～100%，甚至比传统抗精神病药物更严重[11～14]。抗精神病药物引起泌乳素升高的程度主要与药物拮抗多巴胺受体的强弱以及通过血脑屏障的能力相关，利培酮及氨磺必利对下丘脑-漏斗通路上的D2受体均有较强的阻断作用，且透过血脑屏障的能力较低，垂体处于更高血药浓度范围，升高泌乳素的作用更为强烈[15]。

亚组分析结果显示，利培酮组患者中，性别和年龄对泌乳素的影响存在交互作用，即男性患者中，儿童青少年泌乳素升高的幅度与成人比较差异无统计学意义，而女性患者中，儿童青少年泌乳素升高的幅度小于成人。提示利培酮对精神分裂症患者泌乳素的影响与性别及年龄都有关，其中对女性成年精神分裂症患者的泌乳素水平影响最大。目前国内外对此的研究报道较少。Wang ZM等[16]和Balijepalli C等[17]的研究显示高泌乳素血症更易发生在年轻的、女性精神障碍患者身上；有的研究结果则显示，利培酮引起的催乳素水平变化与年龄无关。在一项未考虑性别因素的研究中，高泌乳素血症发生的风险是随着年龄的升高而下降的[9]，而本研究显示，在考虑了性别的影响因素后，女性患者中，成人泌乳素的升高幅度大于儿童青少年。其中的机制还有待进一步研究，但一种可能的原因是，本研究的女性成人研究对象大多处于育龄期甚至围产期，雌激素水平较高，强化多巴胺D2受体的阻断，提高泌乳素基因表达水平，进一步促进催乳素分泌[18]，对药物引起的泌乳素更为敏感。

氨磺必利组患者中，性别和年龄对泌乳素的影响不存在交互作用，即女性患者的泌乳素升高幅度大于男性患者，儿童青少年患者的泌乳素升高幅度与成年患者比较差异无统计学意义。与国内外研究一致[19～21]。这些结果提示女性患者较男性患者在服用抗精神病药物时更易于引起泌乳素升高，导致月经失调、不孕不育、骨质疏松甚至内分泌相关肿瘤的风险升高，需要密切监测。

分层线性回归分析结果显示，利培酮的用药剂量越大，患者泌乳素升高的幅度越大。与国内外研究一致[10，17,22]。这些结果显示利培酮会使泌乳素水平在药物剂量的叠加下逐渐升高，泌乳素水平的升高呈剂量依赖性。因此在临床实践中，对于应用利培酮治疗的精神分裂症患者，特别是女性患者，应尽量控制在最低有效量，以免引起泌乳素的过度升高[13]。氨磺必利的用药剂量对泌乳素的变化没有预测作用，即氨磺必利引起的泌乳素变化不存在剂量依赖性。与国内外研究基本一致[4，21,23]。因此在低剂量使用氨磺必利时也应关注泌乳素水平的变化。低剂量的氨磺必利也致泌乳素升高的原因可能是氨磺必利在垂体处的积累，即使是小剂量使用也足以使泌乳素出现升高，但相关机制还不清楚，需要进一步研究[19]。

综上所述，利培酮对女性成人精神分裂症患者的泌乳素影响最大，且存在量效关系，氨磺必利亦对女性精神分裂症患者泌乳素的影响最大，未发现这种影响与年龄有关，且不存在剂量依赖性。本研究的创新性在于研究了利培酮与氨磺必利对泌乳素的影响与性别和年龄的交互作用，同时考虑了性别和年龄的影响。不足之处在于观察时间较短，不能反映两种药物对精神分裂症患者泌乳素的远期影响。未来将进一步扩大样本，进行长程随访，以期发现不同药物治疗期间患者泌乳素的变化趋势。