石蒜碱抗肿瘤作用研究进展

黄灵芳，张勉

（中国药科大学，江苏 南京 211198）

从天然药物中提取有效抗肿瘤化合物是开发抗肿瘤新药的重要研究方向。石蒜碱是石蒜属植物鳞茎中含量较高的生物碱成分之一，药理活性广泛，如抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、抗虐、镇痛、保肝等。近年来石蒜碱的抗肿瘤活性引起了国内外学者的广泛关注，关于石蒜碱的抗肿瘤作用研究越来越多，研究结果表明石蒜碱是非常有前景的癌症候选药物。本文对石蒜碱体内外抗肿瘤及作用机制进行归纳，为石蒜碱抗肿瘤作用的进一步研究奠定基础，为将石蒜碱开发成抗肿瘤新药提供理论依据。

1 抗肿瘤活性

1.1 体外抗肿瘤活性 体外抗肿瘤活性试验研究表明，石蒜碱能抑制多种癌细胞的增殖并能促进肿瘤细胞凋亡和自噬。如石蒜碱能抑制乳腺癌细胞的生长、迁移和侵袭，并诱导乳腺癌细胞凋亡[1]。石蒜碱对结肠癌HT-29细胞[2]、胃癌细胞[3]、膀胱癌T24细胞[4]的增殖具有抑制作用并能诱导细胞凋亡。石蒜碱还能促进肝癌细胞HepG-2[5]、肺癌细胞NCI-H460[6]的自噬和凋亡。此外，石蒜碱对多种前列腺癌细胞系[7]、HL-60细胞系[8]的增殖有抑制作用，对白血病细胞K562[9]有诱导其凋亡作用，对肾癌细胞ACHN具有明显的抗肿瘤作用[10]。

1.2 体内抗肿瘤活性 石蒜碱对多种体内肿瘤模型具有一定的治疗作用，在无明显毒性的情况下延长多种荷瘤小鼠的生存期。兰丽平研究表明，石蒜碱对乳腺癌皮下异种移植模型和原位异种移植模型小鼠体内肿瘤的生长有抑制作用，并且还能抑制尾静脉转移模型小鼠体内乳腺癌的转移[1]。石蒜碱低中高剂量组均对Lewis肺癌小鼠肿瘤生长具有抑制作用，其中高剂量组作用最明显，抑制率达56.8%。此结果表明石蒜碱在体内能有效抑制小鼠Lewis肺癌细胞生长[6]。金中建立了前列腺癌细胞裸鼠移植瘤模型，结果表明石蒜碱显著抑制了小鼠体内移植瘤的生长速度和肿瘤体积[7]。

2 抗肿瘤作用机制

2.1 细胞周期阻滞 阻滞肿瘤细胞周期是常见抑制肿瘤细胞增殖的作用机制之一。有研究表明，石蒜碱能分别诱导肿瘤细胞的G0/G1期或G2/M期细胞周期阻滞。如石蒜碱通过诱导白血病K562细胞G0/G1期细胞周期阻滞发挥抗肿瘤作用[9]。

2.2 诱导细胞凋亡 细胞凋亡是天然化合物最常见的抗肿瘤作用机制，石蒜碱是一种较强的凋亡诱导因子，可诱导癌细胞线粒体和死亡受体介导的细胞凋亡。如石蒜碱通过抑制phospho-Akt通路，激活内源性凋亡级联，诱导膀胱癌T24细胞凋亡[4]。

2.3 诱导细胞自噬 自噬是细胞应激管理系统的一个组成部分，是损伤线粒体在细胞内循环的关键细胞过程。诱导肿瘤细胞自噬也是石蒜碱抗肿瘤作用机制之一。石蒜碱通过使TCRP1/Akt/mTOR轴失活促进人肝癌HepG_2细胞自噬和凋亡[5]。

2.4 抑制癌细胞侵袭和转移 石蒜碱除了对细胞死亡和细胞周期阻滞有影响外，还能抑制实体瘤的侵袭和转移。研究表明石蒜碱通过调节Src/FAK或STAT3/Twist信号级联，阻断基质降解金属蛋白酶介导的细胞外基质降解，从而抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移[1]。

2.5 诱导细胞程序性坏死 细胞程序性坏死是指细胞受到损伤后以一种编程和调节的方式发生坏死。石蒜碱可诱导多发性骨髓瘤细胞ARH-77发生程序性坏死，此作用可能与线粒体功能障碍、活性氧生成、ATP耗竭和DNA损伤有关。

3 展望

石蒜属植物全世界约有20多种，其中我国分布有15种，资源较为丰富多样，主要分布在长江以南地区。石蒜属所有种鳞茎中均含有石蒜碱且含量普遍较高，是抗肿瘤新药研发中值得重视的资源。虽然关于石蒜碱抗肿瘤作用研究越来越多，但其作用机制及在体内的高效低毒性方面的研究仍不完善。只有进一步深入研究才有望将石蒜碱开发成天然抗肿瘤药物或者抗肿瘤先导药物，这样也有利于充分利用我国石蒜属资源丰富的优势。