从“拯救Sepsis运动”指南变迁看血流动力学的巨变

李 莉，严 静

浙江医院重症医学科，杭州 310013

血流动力学治疗是Sepsis治疗必不可少的内容，无论液体复苏、机械通气，还是肾脏替代治疗、感染控制等均离不开血流动力学治疗。从2004年开始[1]，“拯救Sepsis运动(Surviving Sepsis Campaign，SSC)”指南先后经历了4次变迁[2- 4]，每一次变迁均是在前期基础上的进一步完善。随着SSC指南的变迁，血流动力学治疗策略的制定和实施也发生了重要改变。其中，2016年SSC指南更新最广，包括重新对Sepsis进行定义，将既往的3 h-bundle、6 h-bundle更改为1 h-bundle等。相比历年指南，2016年指南放弃了一些生硬的生理病理指标，更加重视病理生理的衍变，强调了临床个体化治疗。笔者拟从以下几方面，对SSC指南变迁过程中血流动力学的影响进行阐述。

1 血流动力学监测的演变：从“有创”到“无创”，从“大循环”到“微循环”

经过4次指南变迁，血流动力学监测技术逐渐

从有创发展到无创、连续、实时监测。最初指南对于治疗无反应的感染性休克患者推荐监测心输出量或更高级血流动力学监测技术。目前超声心动图是血流动力学治疗的一线评估手段，不但用于评估容量状态和容量反应性，且推荐尽早用于评估心脏结构和功能。对于初始治疗无反应的复杂性感染性休克患者推荐行进一步血流动力学监测。顽固性休克并伴有右心功能不全的患者推荐使用肺动脉导管。严重休克并伴有急性呼吸窘迫综合征的患者推荐使用经肺热稀释法。未来血流动力学方向将会是最低限度的有创并且包括大循环和微循环参数的多模型监测，同时兼顾代谢参数变量，最终形成个体化的血流动力学监测和管理。

2 早期目标导向治疗：走下神坛

早在2001年，River等[5]针对Sepsis液体复苏提出了里程碑式的早期目标导向治疗(early goal directed therapy，EGDT)方案。建议在Sepsis患者的早期液体复苏过程中，将中心静脉压(central venous pressure，CVP)、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、尿量、中心静脉血氧饱和度(central venous oxygen saturation，ScVO2)等4个静态指标结合在一起，指导液体复苏、血管活性药物、强心药物以及血制品等的使用。在该试验中，EGDT组Sepsis患者的死亡率下降了17%。因此自2002年SCC宣言提出之后， 2004、2008、2012年指南均将EGDT这一方案作为Sepsis早期液体复苏的重要治疗策略。

但随着后期大量研究的推进，EGDT方案中各类静态指标的地位逐渐受到挑战[6- 7]。作为SCC的后续研究，2014年和2015年NEnglJMed发表了3项大规模多中心随机对照研究(ProCESS[8]、ARISE[9]、ProMISe[10])，均将EGDT与常规液体复苏方案进行比较。不同于River等[5]的发现，3项研究均提示两种干预方案对患者死亡率的影响无统计学意义。单纯从结论而言，这3项研究是对既往SCC指南EGDT 方案的否定；但进一步比较可以发现，此类研究中EGDT与对照组均采用了初始液体复苏以及血管活性药物的使用，而与River等[5]研究的最大差异在于液体复苏的评估。对照组摒弃了EGDT中CVP、ScVO2等静态指标，转而使用其他评估措施。基于上述研究结果，2016年SCC指南对原有的液体复苏策略进行了更新，不再继续采用EGDT方案中 CVP和ScVO2等静态评估指标。值得深思的是，虽然没有流程提示，2016年SCC指南[3]均在初始的液体复苏策略之后，不同程度强调了“反复评估”的重要性，说明当前指南重视以动态指标作为复苏的参考指标，比如床旁超声、被动抬腿试验等。总之，本次指南中放弃了既往指南对Sepsis干预的“限定”，更多肯定了实时的血流动力学状态以及微循环灌注的评价[11]。

那么EGDT是否应被抛弃呢？答案仍不确定。尽管3项大型临床研究均未发现 EGDT 的益处，但是仍有学者提出了异议[12]。River等[5]研究中ScVO2基线水平显著低于其他3项研究(49% 比70%)，是其患者疾病严重程度高于其他3项研究，还是其他3项研究中的患者在入组前已采用SCC指南推荐的复苏方案(EGDT)，从而导致阴性结局？尽管3项研究均为阴性，但未发现EGDT相比常规复苏方案存在负面结局。一项Meta亚组分析发现，在一些低收入国家，EGDT策略可显著降低Sepsis患者的死亡率，推测可能与液体动态评估手段欠缺相关[13]。因此，对于缺乏有效手段进行液体反应性评估时，继续采用EGDT方案进行液体复苏也是可以接受的。

3 液体复苏目标与容量反应性的认识：更进一步

Sepsis液体复苏应是一个分阶段管理的过程，早期积极给予、晚期积极限制，在补液过程中更注重评估容量状态和容量反应性。2016年SCC指南建议以MAP以及乳酸水平作为复苏终点，但乳酸作为循环灌注指标仍存在争议。一方面，在复苏过程中，高乳酸并不等同于容量不足，心衰、组织严重水肿、缺氧等情况也可出现高乳酸血症；另外，乳酸的药物因素(比如肾上腺素相关的β受体激活)以及代谢因素(肝肾功能障碍、乳酸半衰期长)均可影响乳酸水平，故在临床中仍需注意容量评估以及个体化治疗。

容量管理是Sepsis液体复苏非常关键的一个环节，既要保证充足的心排出量，又要避免液体过负荷。近年来，重症超声在容量状态和容量反应性评估中发挥越来越重要的作用，逐渐从心肺逐渐发展为全身超声，几乎可用于血流动力学评估的各个方面，其对血流动力学治疗的指导与调整更加精细。重症超声可以通过测量下腔静脉内径的绝对值和变异率评估血管张力、了解前负荷状态，通过测量患者心脏的收缩和舒张功能评估心肌收缩力和心输出量，通过明确是否存在肺动脉高压、心包填塞等除外梗阻性因素。心肺联合超声还可快速鉴别诊断静水压升高性肺水肿和渗透性肺水肿。但其并不能完全替代其他血流动力学监测技术。初始治疗阶段，血压、CVP、尿量、血气分析等常规监测依然不可或缺；而在滴定治疗阶段，肺动脉漂浮导管或脉搏指示持续心输出量监测等依然发挥重要作用。重症超声往往需要与上述血流动力学监测技术结合，才能更好地指导血流动力学治疗。

4 血压目标的选择：个体化

MAP是组织灌注的驱动压，在一定程度上反映了组织灌注状态。2004至2012年SSC指南均推荐MAP 65 mm Hg作为初始复苏目标。2014年一项发表于NEnglJMed的研究发现，与65 mm Hg相比，更高的MAP目标值(80 mm Hg)对感染性休克患者28 d和90 d病死率、尿量、肾功能、动脉血乳酸等均无明显改善，且增加患者心律失常风险。另有研究发现，在年龄大于75岁患者中高MAP目标值与病死率增加相关。因此，2016年SSC指南尽管推荐MAP初始目标仍然为65 mm Hg，但对于特殊患者应个体化调整。例如，有高血压基础的感染性休克患者可能需要维持更高水平的MAP。

5 复苏液体选择：平衡液地位逐渐上升，白蛋白的地位似乎更加肯定

自2004年SCC指南以来，大量研究比较了晶体和胶体之间的利弊，现阶段结论已较为成熟。生理盐水是Sepsis患者初始液体复苏以及后期扩容治疗中最常用的晶体液，但生理盐水含氯量较高，存在导致高氯性酸中毒以及肾功能损伤等风险[14]，大量研究比较了平衡液(与细胞外液成分接近)与生理盐水的区别。一项网状Meta分析[15]提示相比生理盐水，平衡液或许可以改善Sepsis患者的临床结局。但另一项大型多中心SPLIT研究发现[16]，相比生理盐水，平衡液的使用并不能改善重症患者急性肾损伤以及死亡率等临床结局。另外，平衡液也有其自身不足， 如引起高乳酸血症、代谢性碱中毒、炎症和氧化性应激等。因此，2016年SCC指南还是把平衡盐溶液和氯化钠溶液放在相同的推荐水平上。但近期一项大型随机对照研究纳入了7942例重症患者，发现相比于生理盐水，平衡液可降低患者全因死亡、新的肾替代治疗或持续性肾功能障碍的综合例数[17]。因此，尽管尚未被纳入指南，平衡液的地位近年来还是在逐渐提高。但不管是生理盐水还是平衡液，在液体复苏过程中监测体内电解质以及酸碱平衡均极为重要。

白蛋白作为一种天然胶体，具有诸多生物学功能，如提高血浆胶体渗透压、增加药物及其代谢产物结合和转运等。但作为一种血制品，其在感染性休克复苏中的安全性在早期一直存在疑问。著名的SAFE研究和ALBIOS 研究结果先后说明白蛋白的安全性，并且进一步发现白蛋白较生理盐水更易促进血流动力学稳定。尽管当前关于白蛋白是否改善Sepsis患者预后的3项研究(EARSS、SAFE、ALBIOS)均未发现有利于白蛋白复苏液的证据。但合并上述研究的荟萃分析表明，白蛋白能够显著降低Sepsis患者的死亡率。需要特别指出的是，目前以白蛋白治疗的研究是以纠正低蛋白血症为前提的，尚无针对蛋白水平正常患者的研究。

6 血管活性药物的选择：去甲肾上腺素仍是一线药物

2004年和2008年SSC指南推荐去甲肾上腺素作为一线升压药物；2012年和2016年SSC指南推荐去甲肾上腺素为首选，多巴胺则降为二线选择的升压药物，但应用去甲肾上腺素在关注动脉收缩作用的同时还应注意心室泵功能。心室泵功能正常者应用去甲肾上腺素后心排出量增高，而心室泵功能差者后负荷明显增加反而会导致心排出量下降。因此，去甲肾上腺素对血流动力学的影响取决于有效循环血量的增加、静脉血管的收缩以及左心室后负荷3个因素。

临床工作中需要考虑一个重要问题，即去甲肾上腺素是否适用于所有感染性休克患者？如果单独应用去甲肾上腺素不能达到设定的MAP目标，是否一定需去甲肾上腺素联合其他药物？联用应用可能导致严重后果，首先随着心脏后负荷增加心输出量下降，不利于组织灌注；其次，血管过度收缩也会通过收缩毛细血管前括约肌直接导致微循环灌注减少，故为了追求MAP达标，盲目联用两种甚至多种血管收缩药物可能并不可取。升压药物的选择应基于患者的病理生理学状态，个体化选择。血管加压素通过作用于V1受体引起血管收缩，去甲肾上腺素主要作用于血管α受体引起血管收缩，对β1受体作用较弱，而肾上腺素不仅通过α受体收缩血管(此作用弱于血管加压素)，还可作用于心肌β1受体，导致心率加快、心肌收缩力增强。故对高血流动力学状态(左心室运动增强、心输出量升高)、快速性心律失常的Sepsis患者，去甲肾上腺素、血管加压素或许比肾上腺素更适合，而对合并雷诺病、肠系膜缺血的患者，肾上腺素也许更适合。同时，重症患者心功能处于变化之中，临床需要连续评估并作出相应调整，应进行连续的血流动力学评估并动态调整治疗措施。

当然，现阶段也有学者提出血管活性药物与Sepsis患者免疫状态密切相关。比如去甲肾上腺素治疗产生免疫抑制导致免疫麻痹，二次感染风险增高。而血管加压素等活性药物可能在免疫方面具有一定优势。另一方面，尽管血管活性药物的使用获得了更满意的大循环状态，但微循环的氧供氧耗仍值得深究。有研究发现在部分Sepsis患者中，尽管使用去甲肾上腺素后MAP升高，但微循环状态并未改善[18]。另外，在2016年SCC指南中，考虑存在内脏血管收缩等风险，已不再推荐去氧肾上腺素。

7 小结

近年来随着对Sepsis认识的不断深入，血流动力学监测手段和支持方法的不断进步，寻求更优化的复苏手段、更好的复苏目标、以及个体化治疗将是未来血流动力学治疗的重点。SSC指南的每一次变迁，均提示血流动力学治疗概念的不断完善，更是大量临床数据分析及科学研究的结果。SSC指南变迁导致的血流动力学治疗观念的更新，目的是为了更好地服务于临床，实现对Sepsis患者血流动力学变化的早期识别和早期干预，降低患者病死率。