德都红花-7味散各味药活性成分及现代药理作用的研究

曹瑞珍，白靓，徐雅楠，于丽丽，张春兰

(内蒙古民族大学，内蒙古 通辽 028043)

蒙药德都红花-7味散具有清热、解毒功能[1]。临床主要用于肝瘀血热，肝部不适隐痛，巩膜、皮肤黄染，尿色深黄。该药方主要由红花、天竺黄、蓝盆花、川木通、紫花地丁、诃子、麻黄等7 味蒙药组成，每味药作用各有异同。这7味药通过互相配伍，使活血祛瘀、清热解毒等功效得以加强。本文对德都红花-7味散各组方的共同的活性化学成分及现代药理作用研究进展综述如下。

1 活性化学成分

1.1 黄酮类化合物 黄酮类化合物以2个具有酚羟基的苯环通过中央三碳链相互联结而成的。黄酮苷元结构特点决定了它的理化性质，较难溶于水，而易溶于有机溶剂。当黄酮类化合物的羟基与糖结合，即糖苷化后，糖本身有较多亲水基团，使水溶性变大，这时脂溶剂中的溶解度相应减少。不同中药黄酮类化合物结构稍有不同，根据结构选择提取溶剂[2]。黄酮类化合物在生物体内有预防心血管疾病、防癌抗癌、调节免疫、抗氧化、防衰老、杀菌抗病毒、消炎抗过敏、调脂等功效[3]。

红花中分离得到多种有效成分，其中黄酮类化合物是最主要的有效成分。黄酮类化合物中红花黄色素为红花目前最主要的有效成分，色度值可用来反映红花中黄酮类成分的含量，与 红花黄色素A呈显著正相关。还有红花红色素是红花中第一个被发现的查耳酮[4-5]。从蒙药蓝盆花中共分离鉴定了十几个黄酮类化合物，分别是芹菜素、木犀草素、胡萝卜苷、山柰酚-吡喃葡萄糖苷、芹菜素--葡萄糖苷、木犀草素-葡萄糖苷、芹菜素-芦丁糖苷、华北蓝盆花素等[6-7]。从草麻黄根的醇提物的醋酸乙酯部分分离得到13个黄酮类化合物，分别鉴定为:麻黄根素A、麻黄宁A、麻黄宁B、麻黄宁D、芹菜素、山柰酚、槲皮素、二氢槲皮素、四羟基二氢黄酮、儿茶素、表儿茶素、阿夫儿茶精、表阿夫儿茶精[8]。川木通的黄酮类化合物有黄酮苷；紫花地丁含黄酮及其苷类；诃子也含黄酮类化合物[9]。宝贵荣等[10]对德都红花-7味散中黄酮类化合物槲皮素等进行含量测定，结果含槲皮素4.37 μg·mg-1，总黄酚61.80 μg·mg-1，并且具有很强的抗氧化活性。

1.2 多糖 由多个单糖分子之间经过脱水缩合通过糖苷键连接而成多糖。生物活性多糖具有多种生物学功能，有调脂降糖、调节免疫、抑菌消炎、防癌抗辐射、保护内脏等功能[11]。德都红花-7 味散各组方红花、竹黄、紫花地丁、诃子、麻黄中都有提取到多糖并发挥各自的生物学作用[9,11-13]。

1.3 生物碱 生物碱存在于自然界(主要为植物)中的一类含氮环状有机化合物，有碱的性质，氮素包含在环内。理化性质：味苦，难溶于水，易溶于有机溶剂，但麻黄碱(ephedrine)二者均能溶，且麻黄碱在常压下就表现有挥发性，其他中药提取的生物碱则没有。生物碱有保护心脑血管、防癌、抗菌消炎、解痉及保肝等功能[14]。

德都红花-7味散各味药中提取到的生物碱有：红花生物碱、天竺黄生物碱、蓝盆花生物碱、紫花地丁总生物碱、麻黄生物碱。麻黄生物碱(以麻黄碱和伪麻黄碱为主，其次是甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱和去甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱等)[14]。

1.4 皂苷 皂苷按其皂苷配基的结构分为三萜皂苷和甾族皂苷，其中的糖常见的有葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、阿拉伯糖等。由于苷元和糖链，一个易溶于脂，一个易溶于水。不同来源的皂苷其苷元和糖链比例不同，溶解性也就不同。皂苷一般可溶于水及低级醇溶剂即甲醇和稀乙醇。一些皂苷对细胞膜具有破坏作用，表现出溶血、杀精及细胞毒等活性。皂苷能溶血是因为大部分皂苷能与红细胞膜胆固醇结合成不溶性的复合物，红细胞的渗透压改变而发生崩解导致溶血[15]。皂苷具有保护心脑血管、抗癌抗突变、免疫调节、抗氧化、抗病毒等功效[15]。

红花、蓝盆花、川木通(三萜皂苷类)、紫花地丁、诃子等都含皂苷。各组方所含的皂苷，其皂苷元种类、糖链长短如何，决定其皂苷的类型，发挥的作用也会有差异。木通属植物富含三萜皂苷，为其专属性化学成分，而川木通中皂苷水解后有2 种皂苷元，其中有研究较多的齐墩果酸[16]。

总之，黄酮类化合物、生物活性多糖、生物碱及皂苷等中药活性成分既有相同作用，如都有抗氧化防衰老、抗肿瘤、保护心脑神经组织、提高免疫力、抗菌消炎等功能。又有各自独特的药理作用，7味药形成复方后这些作用得以加强[17]。

2 德都红花-7味散药理作用

2.1 保肝利胆作用 韩志强等[18]在研究中发现，肝损伤后线粒体功能最先开始出现障碍，Na+-K+-ATP 酶活性下降，钠泵功能不能正常发挥作用，线粒体膜水肿，流动性下降，内膜呼吸链氧化磷酸化功能障碍，ATP 合成受阻，反过来又降低Na+-K+-ATP酶的活力，构成恶性循环。而德都红花-7味散药物组与模型组比较，肝线粒体钠钾ATP 酶活性明显升高，同时肝组织SOD明显升高，MDA含量明显降低，表明德都红花-7味散具有抗CCl4引起的脂质过氧化作用。

包玉华等[19]的研究显示，德都红花-7味散作用于D-半乳糖胺所致肝损伤模型小鼠，结果灌胃该药1周后，小鼠血清转氨酶活性明显降低，同时病理变化明显改善，大小剂量均有效；又将该药作用于摘除胆囊的小鼠，收集其胆汁分泌量，结果与对照组比较，胆汁分泌量明显增加。由此可见，德都红花-7味散通过增加胆汁分泌量，来增加肝脏对代谢终产物的排泄、有毒物质的排泄而解毒、多余胆固醇的排泄及转变为胆汁酸而降血胆固醇。王永杰等[20]用德都红花-7 味丸治疗乙型肝炎取得很好的临床疗效。

2.2 抗肝纤维化作用 巴图德力根等[21-22]研究德都红花-7味散对CCl4及猪血清所致实验性肝纤维化模型大鼠影响，结果与模型组比较，用药组血清和肝组织纤维化4项指标：透明质酸酶(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(ⅣC)含量显著降低，炎症活动度及纤维化程度半定量值及血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)含量均明显降低。这些外周血中促炎细胞因子水平与肝纤维化成正相关，在损伤-修复不断的循环中，肝细胞外基质(ECM)合成增加，肝组织细胞逐渐增生、纤维化[23]。德都红花-7 味散通过抑制肝细胞变性坏死，抑制促炎因子IL-1、IL-6、TNF-α分泌，进而抑制肝致纤维化物质HA、LN、Ⅲ型、Ⅳ型胶原的合成或沉积，而起到抗肝纤维化作用[24]。

巴图德力根等[25]研究发现，德都红花-7味散对CCl4所致实验性肝纤维化模型大鼠肝组织基质金属蛋白酶-1和基质金属蛋白-13(MMP-1、MMP-13)表达较对照组显著下调(P<0.05)，相反显著上调基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)的表达(P<0.05)。基质金属蛋白酶(MMPs)的活性受基因转录水平、无活性前体激活以及TIMP的作用。MMPs在急性和慢性炎症中发挥重要作用，因此维持MMPs /TIMPs 两者功能的稳态，降解过剩的Ⅰ型、Ⅲ型胶原，阻断TGF-β表达，可延缓甚至阻断肝纤维化进程[26]。

Smads家族是转化生长因子TGF-β信号转导途径中的一个重要基因家族[27]。徐艳华等[28]在研究中发现，德都红花-7味散通过上调抑制型smad，即smad6、smad7 蛋白，使其直接与TGF-β1 型受体结合，抑制信号转导；同时，下调激动型smad，即smad2、smad3 蛋白的基因的转录和翻译，使TGF-β1 信号从细胞表面无法转到细胞核，TGF-β1调控的靶基因也就无法表达，细胞外基质就不至于过量沉积，从而达到抑制纤维化发生发展的目的。

2.3 防治脂肪肝 洪金凤等[29]的研究显示，德都红花-7味散对大鼠酒精性脂肪肝有明显的保护作用，与模型组比较，血脂四项指标显示出明显差异，血LDL-C、TG、CHO等水平明显降低，HDL-C 水平升高，肝损害的病理改变也得到明显改善。酒精在肝内乙醇脱氢酶和微粒体乙醇氧化酶系的作用下转变为乙醛，而后一反应需加氧，消耗肝细胞的氧；乙醛再氧化为乙酸，使辅酶Ⅰ(NAD)转变为还原型辅酶Ⅰ(NADH)，因而NADH/NAD比值增高，NADH升高抑制三羧酸循环，脂肪酸氧化的最后一步就不能进行，脂肪在肝内堆积；同时三羧酸循环的障碍，使乙酰辅酶A堆积，可以合成脂肪酸进而合成脂肪，导致脂肪肝的形成；再者NADH增多进入呼吸链氧化进一步耗氧，肝细胞因缺氧而变性坏死、纤维化，再加乙醛的毒性损害、自由基的产生、炎性因子的释放进一步影响肝细胞的功能[30]。

另有研究显示[31]，德都红花-7味散还影响TLR4/NF-κB信号通路，预防和治疗酒精性脂肪肝的作用。TLR4 与内毒素发生反应，使细胞因子释放，引起肝细胞损害及炎症反应，这些因子可以激活库普弗细胞上的NF-κB， NF-κB作为一个转录因子调控靶基因的表达影响肝细胞正常功能。德都红花-7味散抑制TLR4、NF-κB的表达，达到保护肝细胞的目的。

2.4 提高免疫力 包玉华等[19]在研究时发现，德都红花-7味散能够显著增强小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的功能，巨噬细胞吞噬异物后，形成的吞噬泡与溶酶体融合，最终将异物消化分解，发挥非特异性免疫作用。还可使T、B等淋巴细胞激活，发挥其特异性免疫作用。对刀豆蛋白A(ConA)诱导的淋巴细胞增殖有促进作用。

德都红花-7味散对小鼠脾淋巴细胞增殖有显著增强作用[19]。认为，该药通过促进淋巴细胞增殖来合成和分泌多种细胞因子，间接起到进一步调节免疫、造血和直接杀伤靶细胞的作用。德都红花-7 味散治疗肝病抗纤维化是通过减少炎性介质和增强巨噬细胞、淋巴细胞功能，而发挥治疗作用的[22]。而德都红花-7味散所含的4种主要有效成分均有杀菌抗病毒、消炎抗过敏、免疫调节、调脂等功能，而纤维化是炎症反复作用的结果，抗炎抗氧化进而抗纤维化。通过组成方剂，这些作用得以加强。

3 结论

德都红花-7味散能够对抗CCl4引起的脂质过氧化作用，提高肝组织 SOD活性，降低其MDA含量，而组方中的红花、蓝盆花、紫花地丁、诃子、麻黄均具有清除自由基、抗氧化活性，这与它们各自所含的黄酮类化合物、多糖及皂苷等成分密切相关[32]；该7味散能有效治疗乙肝，这与其组分中天竺黄、蓝盆花、川木通、紫花地丁、诃子等的抗菌、抗病毒及解热消炎作用，这是组分中的4种有效成分作用的结果；同时该7味散还有降低血LDL-C、TG、CHO等水平，升高血液HDL-C 水平，防治脂肪肝，而这与其组分红花能调节血脂、利胆降胆固醇，蓝盆花抑制胰脂肪酶活性，这与黄酮类化合物[33]、多糖等活性成分功能相关；该7味散能够提高机体免疫力，可使T、B 等淋巴细胞激活，提高巨噬细胞吞噬功能，红花、蓝盆花、紫花地丁、麻黄均有此作用，这与它们所含的黄酮类化合物、多糖及皂苷等成分的相应作用有关。

通过以上作用可知，徳都红花-7 味散的每味组方，有相同或不同的活性成分，这些活性成分即化学成分群作用于机体，产生相同或相似的效果，它们组合使某一种作用加强，或相辅相成、君臣辅佐达到相应的治疗效果,特别在保肝利胆抗纤维化、降脂和调节免疫方面有显著的作用。