乳腺浸润性导管癌伴导管原位癌的病理特征及预后关系研究

Chih Wan Goh， 吴佳毅， 朱 丽

(上海交通大学医学院附属瑞金医院外科 乳腺疾病诊治中心，上海 200025)

乳腺浸润性导管癌 (invasive ductal carcinoma,IDC)伴导管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)是临床上常见的病理类型。DCIS被普遍认为是IDC的前驱病变，若未经治疗，近一半的DCIS将进展成IDC。IDC伴DCIS的临床病理特征和肿瘤生物学行为可能有别于DCIS和IDC，但IDC中的DCIS成分是否具有预后相关性，目前仍未达成共识。本文阐述了IDC的进展假设模型以及其影响肿瘤生物学的可能因素。此外，基于IDC伴DCIS的临床生物学特性，对IDC肿瘤内的DCIS组织学分级、占比、分子分型和预后方面进行综述。

根据2018年全球肿瘤流行病(GLOBOCAN 2018)的统计，乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。2018年女性乳腺癌发病数约占所有恶性肿瘤的1/4［1］。从1990年开始，乳腺X线摄影在临床筛查工作得到广泛应用和普及，DCIS检出率逐年升高。DCIS的检出率从1970年的5.8/10万例增加至2004年的32.5/10万例，随后维持在平稳水平［2］。根据美国国家卫生统计中心(National Center for Health Statistics,NCHC)数据，2018年美国DCIS的新发病例约 6.4万例，占所有乳腺癌类型的 19.8%［3］。

大多数学者认为，DCIS是IDC的前驱病变，若未行手术治疗，20%～50%的 DCIS 将进展为 IDC［4-7］。 IDC 伴 DCIS 占所有乳腺癌类型的比例，各研究报道差距较大(20%～80%)［8-12］。目前认为，IDC中的DCIS成分不影响乳腺癌的预后和综合治疗决策，浸润性癌的病理和免疫组织化学特征为主要治疗决策因素。然而近年来，病理诊断越来越重视癌前病变的描述，对IDC伴DCIS肿瘤的病理评估应包括DCIS的病理结构(实性、筛状型或粉刺样)，组织学等级和DCIS占比［13］。不少研究发现，IDC内的DCIS可能有临床指导意义。

IDC的发病机制

乳腺癌的发病机制复杂，影响肿瘤异质性的因素包括遗传性基因突变、表观遗传病变和微环境改变。乳腺癌是起源于乳腺末梢导管-小叶单位的上皮细胞 (terminal ductallobular unit,TDLU)的浸润性病变。目前普遍认为乳腺癌存在两种发病机制模型，分别是新发而成和多阶段性生成。乳腺癌新发而成的发病模型认为乳腺癌肿瘤内的异质性是自然选择形成，而不是通过一系列阶段性的细胞前驱演变过程。新发而成的乳腺癌一般只有单纯IDC，其肿瘤内不伴DCIS［14］。另外，多阶段性生成模型认为乳腺癌是由一系列多阶段病变进展而成，从正常细胞至不典型导管上皮增生(atypical ductal hyperplasia,ADH)，再发展成DCIS和IDC，其肿瘤内可能伴DCIS［15-16］。不少乳腺导管增生性病变和癌前病变的组织学特征已被定义［17］(见图 1)。

有研究认为，从DCIS发展成IDC的肿瘤是由一系列温和的肿瘤抑制基因突变累积，而单纯IDC肿瘤由更严重的抑癌基因缺陷引起。DCIS的复制依赖于上游有丝分裂原，IDC伴DCIS的浸润性生成机制可能与DCIS前驱病变相关。所以，在DCIS发展至IDC过程中，与DCIS相关的一些预后较好的病理特征将保留在肿瘤克隆细胞内，进而使IDC伴DCIS肿瘤也具有较低的生物学侵袭性［14］。然而，目前在这方面的基础研究非常有限，两组之间的驱动机制和基因突变差异需更多的研究验证。

另外，一些临床研究发现IDC伴DCIS对比IDC病人可能具有较低的肿瘤侵袭性和较好的预后。Wu等［11］在一项大样本 (61 745例)乳腺IDC分析中发现,病人IDC病灶中含≥25%DCIS成分时，其乳腺癌特异生存率高于不含DCIS成分病人(98.5%比97.3%,P＜0.001)。然而在数据匹配后分析，乳腺癌特异生存率差异无统计学意义。另一方面，Logullo 等［18］发现，在 T1N0M0乳腺癌病人中，IDC 伴 DCIS 比单纯IDC病人的局部复发率更低(3.9%比23.1%,P=0.003)，总生存率也显著优于IDC病人(98%比85%,P=0.008)。Lopez等［19］研究接受新辅助治疗的病人，发现IDC伴DCIS病人7年无病生存率为87.3%，IDC病人为65.8%；IDC伴DCIS病人7年总生存率为92.7%，IDC病人为71.9%。IDC伴DCIS病人的预后显著优于IDC病人。

IDC伴DCIS内的DCIS与IDC组织学分级关系

肿瘤组织学分级是评估乳腺癌病人复发风险的重要指标之一。研究发现，同个肿瘤内IDC与DCIS成分的组织学分级具有很高的符合率，因而提出平行通路的进展模式［20］。平行通路的假设是乳腺癌前期病变通过低级别通路发展成低级别DCIS，后者再进一步发展成低级别IDC；同样，高级别 DCIS通过高级别通路进展成高级别 IDC［21-22］。Roylance等［23］报道，高级别DCIS和高级别浸润性癌具有8p和18q的缺失及17q的延长；而低级别DCIS和低级别浸润性癌中也具有相似的16q、8p缺失和1q延长。这个进展模式在基因表达谱分析得到证实，表明肿瘤是根据组织学分级聚类而不是根据疾病的进展分类。

研究发现IDC中的DCIS组织学分级可能是影响乳腺癌病人预后的独立因素之一。在Holland及Van Nuys的评级系统下，对比IDC伴DCIS肿瘤内的DCIS与IDC的组织学分级，发现两者具有显著的相关性，提示IDC肿瘤的侵袭性可根据DCIS成分的组织学分级进行预测。Douglas-Jones等［24］在 IDC伴DCIS的肿瘤内发现，其DCIS成分的组织学分级与IDC的组织学分级和Nottingham预测指数具有密切关系，IDC肿瘤内伴有低级别DCIS的预测指数比高级别DCIS 更低(P=0.001)。 Kim 等［9］认为，IDC 中的 DCIS 组织学分级是影响乳腺癌病人预后的独立因素之一。IDC伴高级别DCIS的无复发生存率是IDC伴低、中级别DCIS的2.5倍，IDC伴DCIS肿瘤内的DCIS组织学分级可能具有临床治疗的指导价值。

IDC中的DCIS成分百分比

IDC伴DCIS的病理类型可根据肿瘤内的DCIS成分占比分类，其中包括以DCIS为主的IDC和广泛DCIS成分(extensive intraductal component,EIC)。1981年，世界卫生组织(World Health Organization,WHO)首次提出以DCIS为主的IDC肿瘤类型，其肿瘤的DCIS成分需至少大于IDC的4倍。大多数研究报道中，EIC的应用更广泛，其定义为DCIS成分占比＞25%，同时DCIS出现在IDC周围或多灶性分布于正常乳腺组织中［26］。对IDC伴DCIS的DCIS占比进行区分的意义在于更全面地进行肿瘤评估，乳腺浸润性癌的侵袭性可能与IDC与DCIS成分的比例有密切关系。

在临床研究方面，EIC是保乳病人局部复发的危险因素之一,这与保乳术后的DCIS残留密切相关。研究发现EIC比无EIC病人的10年局部复发率更高［27］，分别为9.1%和5.2%。另有研究报道，EIC与局部复发相关，但并不是远处转移的因素之一［28］。Wong 等［14］在对比 IDC 伴 DCIS 和无 DCIS 的肿瘤匹配研究发现，IDC无DCIS的组织学分级和Ki-67水平比IDC伴DCIS高，可能具有更高的肿瘤侵袭性。Cedolini等［29］发现，病人的无病生存与浸润性癌内的DCIS成分相关，多因素分析表明伴有＜25%DCIS成分的IDC无疾病生存风险是＞75%DCIS成分肿瘤的5.6倍(P＜0.05)。以上研究表明，EIC主要关注的是乳腺癌病人的肿瘤残留和复发，然而从肿瘤生物学行为和预后评估来看，EIC病人可能比低DCIS比例病人具有更低的肿瘤侵袭性。

IDC伴有DCIS的分子分型分布

2000年，Perou等［30］通过 8 102个人类基因的互补 DNA(complementary DNA,cDNA)芯片进行基因表达谱分析，发现乳腺癌主要可分为ER阳性型和ER阴性型。2003年，Sorlie等［31］分析456个乳腺癌cDNA芯片表达谱，进一步将乳腺癌分为5个亚型，即luminal A、luminal B、HER2阳性、基底样和正常乳腺样。乳腺癌的亚型分类是依据分子水平上的基因表达差异，不同的乳腺癌分子分型在预后和治疗反应上存在显著的特异性。

图1 乳腺增生性病变的组织学特征（由本院病理科提供）

浸润性乳腺癌综合基因表达谱的分子分型也适用于DCIS，且不同的分子分型存在不同的肿瘤进展机制［32-33］。研究发现，TP53和PIK3A的基因拷贝数在DCIS与IDC中差异无统计学意义，但PIK3A基因突变与ER阳性型乳腺癌有密切关系，TP53基因突变与ER阴性型相关［34-35］。此外，DCIS至IDC进展机制在不同的分子分型中具有特定的基因突变或驱动机制，影响肿瘤的生物学行为。在luminal A型DCIS进展至IDC过程中主要发生细胞分化和炎性免疫反应，这些细胞为近2倍体或2倍体核型，具有重复染色体的改变，与 16q缺失和 1q、16p增长有关［33］。 低级别 DCIS主要与luminal A型相关，主要为ER、PR阳性表达，HER2扩增缺失，此类型的乳腺癌病人具有较好的预后［35］。此外，luminal B型具有细胞迁移特征，在复制过程中最主要的丢失基 因为 TP53、PTEN、INPP4B、RB1、MAP3K1 和 MAP2K4［33-37］。HER/ErbB2与细胞周期特征的过表达有关。HER受体家族在细胞膜形成二聚体后，经过PI3K/AKT和Ras/Raf/MEK/MAPK两条信号转导途径被激活。这些信号将传入细胞核，启动基因转录，导致细胞增殖、浸润、抗体凋亡并促进血管生成等反应［33-38］。基底样型DCIS至IDC疾病进展与 B细胞淋巴瘤因子9(B cell lymphoma 9,BCL9)驱动因子密切相关。在IDC伴DCIS的肿瘤中发现，BCL9表达在IDC肿瘤中明显上调，在敲除BCL9表达后，DCIS细胞的增殖、迁移和浸润被显著抑制［39］。高级别 DCIS主要与 luminal B型、HER2扩增型和基底样型相关。对比低级别DCIS，高级别DCIS具有更多的基因拷贝数改变，发展成IDC的风险更 高［36］。

IDC伴DCIS与IDC的分子分型分布存在差异，IDC伴DCIS往往比IDC具有更多的HER2阳性表达和更低的三阴性比例［11-40］。在分析不同分子分型中IDC伴DCIS与IDC病人的预后，Lee等［41］发现，这两组病人的乳腺癌特异生存率和总生存率差异并无统计学意义。然而，Dieterich等［8］认为，在luminal型乳腺癌中，IDC伴DCIS病人的局部复发率比IDC病人更低(P=0.012)。 Wong 等［42］发现，在 luminal型伴淋巴结转移的乳腺癌中，IDC伴DCIS病人比IDC病人的Ki-67更低(P=0.02)，具有更低的肿瘤侵袭性。肿瘤生物学和基因组学研究证实DCIS至IDC的进展在各乳腺癌分子类型具有特异性，IDC伴DCIS的分子分型分布于IDC也有差异。除luminal型的研究报道，IDC伴DCIS的各分子分型预后是否存在差异尚不明确。

结 语

随着分子生物学和基因组学的进展，乳腺癌的诊治越来越注重“精准治疗”和“个体化治疗”，使病人从适度的治疗中达到最佳的疗效。虽然目前IDC肿瘤中是否伴DCIS并不影响辅助治疗决策，然而不少研究报道，单纯IDC与IDC伴DCIS的病理学特征、分子分型和预后具有差异。研究乳腺癌生成的机制发现，从DCIS进展的IDC具有更低的肿瘤侵袭性。此外，IDC肿瘤中的DCIS成分比例、组织学分级和分子分型与肿瘤的生物学行为相关，可能具有临床指导价值。但单纯IDC与IDC伴DCIS之间的基因突变、疾病驱动因子和进展机制差异仍需更多的基础研究和临床试验来解释。