海南省仿制药一致性评价品种分析与工作进展

朱明，张辉，常丽梅，林凯

(海南省药品审核认证管理中心，海南 海口 570216)

仿制药是与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品，具有提高药品可及性、降低医疗支出、提升医疗服务水平等重要的经济和社会效益[1]。我国是仿制药大国，目前我国批准上市的药品有1.6万，药品批准文号18.7万个，其中化学药品0.7万，批准文号12.1万个。这些药物中绝大多数是仿制药，但早期批准的部分仿制药存在质量及临床疗效与原研药差距较大的问题[1]，其内在质量和临床疗效亟待提高。2015年8月，国务院启动药品医疗器械审评审批制度改革，其中推进仿制药质量和疗效一致性评价(以下简称“仿制药一致性评价”)是改革的重点任务之一。2016年3月5日，国务院办公厅印发的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)(以下简称《意见》)正式对外公布，标志着我国已上市仿制药质量和疗效一致性评价工作全面展开[2]。这一决定，不仅有力保障药品安全、有效、质量可控的三大基本要素特征，也是产业供给侧结构性改革的重要举措，有助于提高我国仿制药的质量水平，倒逼制药行业转型升级，有利于提高药品整体质量，全面提升产业素质，推动产业惠及民生，增强我国制药企业的国际竞争力[3]。

医药产业是国民经济的重要组成部分，海南省目前有药品生产企业93家，从医药行业整体经济产值来看，2017年海口市42家医药重点企业全年累计完成工业总产值188.5亿元，占全省98%，销售产值176.2亿元，出口交货值4 989.2万元。开展仿制药一致性评价工作，有利于提升海南省医药行业发展质量。目前，关于海南省一致性评价工作开展情况的信息收集和统计较少，为促进海南省医药企业更好地完成一致性评价研究工作，本文对海南省药企所涉及的一致性评价品种数据进行了收集和分析，为海南省一致性评价工作的顺利完成提供有效参考。

1 国内仿制药质量和疗效一致性评价相关政策及工作程序

2016年3月国务院发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见的公告》，原国家食品药品监督管理总局(原CFDA)陆续出台相关政策、工作程序及指导原则推动一致性评价工作加快开展，见表1。这些政策和细则对仿制药一致性评价的相关工作进行细化和完善，标志着我国政府对全面开展仿制药一致性评价工作的决心，作为药品一致性评价的主体，生产企业应当明白开展仿制药一致性评价工作必须性，积极调配资源按时按质完成[4-5]。

表1 我国仿制药质量和疗效一致性评价相关政策、工作程序及指导原则

2 药品品种构成情况分析及进展情况

2.1 进入首批289个一致性评价品种目录的品种总体情况 2016年5月28日，原国家食品药品监督管理总局(CFDA)发布了《关于落实国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见的有关事项》，公布了第一批需要进行一致性评价的共289个品种目录(简称289目录)。海南省目前共计有3050个药品批准文号，涉及289目录品种共有45家企业87个品种241个批准文号，其分布情况如下：①按药品批准文号统计：其中10个批准文号以上的品种有4个、 5～9个批准文号的品种9个、2～4个批准文号的品种有37个、仅1个批准文号的品种有40个；②药品生产企业统计：其中涉及20个以上批准文号的药品生产企业有2家、涉及10～19个批准文号的药品生产企业有5家、涉及2～9个批准文号的药品生产企业有27家、仅1个批准文号的药品生产企业有11家；③按药品品种统计：按药品批准文号统计，海南省涉及的87个品种只有醋酸去氨加压素片是海南独家生产品种，同品种批准文号数量占全国批准文号总数量10%～35%的有7个品种，其余品种占全国批准文号总数量均在10%以下。

随着仿制药一致性评价工作的不断推进，企业对289目录品种的药学研究工作也全面展开。根据第二次全省摸底的统计数据，我省涉及289目录的241个药品批准文号中，2013年起生产并销售的文号109个，不生产销售的文号132个，其中放弃评价的共计83个批准文号，主要是一些市场竞争激烈、占全国批准文号总数量比相对较低的品种，如对乙酰氨基酚片、盐酸小檗碱片等；不放弃评价但是尚未开展研究的文号共计100个，包括复方甘草片、头孢拉定胶囊等品种，企业在这些品种上有一定的经济效益产出，结合自身研发实力后持观望态度；已开展一致性评价的批准文号58个，涉及25个品种，均是占全国批准文号总数量比例相对较高或企业经济效益较好的品种，其中年销售额超过千万元的包括阿莫西林颗粒、蒙脱石散、双氯芬酸钠缓释胶囊等6个品种，企业作为仿制药一致性评价的主体，率先通过一致性评价将在未来的市场竞争中占据更大的份额。

2.2 目前海南省已通过一致性评价的品种情况 截至2018年12月31日，国家药品监督管理局(或原国家食品药品监督管理总局)发布了5批通过仿制药质量和疗效一致性评价品规的公告，共有58个品规通过一致性评价，其中海南省有3个品规通过，分别是齐鲁制药(海南)有限公司生产的吉非替尼片(规格：0.25 g)[7]、先声药业(海南)有限公司的蒙脱石散(规格：3 g)[8]和海南普利制药有限公司生产的注射用阿奇霉素(规格：0.5 g)，见表2。根据“总局关于发布《中国上市药品目录集》的公告(2017年第172号)”，原国家食品药品监督管理总局将对新批准上市的新注册分类药品以及通过仿制药质量和疗效一致性评价的药品直接纳入《中国上市药品目录集》，实时更新。

表2 海南省已通过仿制药质量和疗效一致性评价的品种情况

上述通过一致性评价的3个品种中仅有蒙脱石散属于原CFDA公布的首批289个一致性评价品种目录。蒙脱石散最早由法国Ipsen Pharma研发，目前是国内感染性腹泻临床指南的推荐用药。2017年我国蒙脱石散市场总规模约为39.15亿元，先声药业的市场占有率位列第二，市场份额为15.51%，仅次于原研企业Ipsen Pharma。先声药业率先通过仿制药一致性评价也为近40亿元的蒙脱石散市场带来新的契机。

另一个通过一致性评价的口服固体制剂是齐鲁制药(海南)有限公司生产的吉非替尼片。吉非替尼片作为治疗非小细胞肺癌的小分子靶向抗肿瘤药，由阿斯利康研发后于2005年进入中国市场，2017年国内样本医院用药为3.72亿。吉非替尼片属于289目录外品种，随着齐鲁制药吉非替尼的一致性评价的通过，将为国内更多的肺癌患者提供更好治疗，为患者节约大量医疗费用，具有重大的经济和社会效益。

海南普利制药有限公司的注射用阿奇霉素(0.5 g)是其同步申报中国和美国注册的双报品种，是首个出口制剂转报国内成功获批的品种，也是目前按照旧化药注册分类6类审批上市的注射剂中首个正式通过一致性评价的注射剂品种。2017年阿奇霉素的销售额近5亿元，东北制药和原研企业辉瑞制药占据了90%以上的市场份额，普利制药的注射用阿奇霉素率先通过一致性评价将对该品种市场份额的分割带来一定冲击。

3 面临的现状、困难分析及建议

根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和一致性评价的意见(国办发〔2016〕8号)》，明确药品生产企业是一致性评价工作的主体，且规定通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。这就意味着能否通过或率先通过一致性评价对药企至关重要，谁先通过一致性评价谁就占得市场先机。

纵观海南省的药品生产企业，存在以下问题：一是缺乏具有科研创新能力的龙头企业，企业整体竞争力不强，规模小，个别企业生产线老旧，不仅无法快速承接重大创新产品产业化，即使面对本次仿制药一致性评价工作，大多数企业也难以胜任。二是创新和科研体系不健全。生产企业自身创新资金配备不足，研发团队缺乏，很多企业基本丧失自主创新科研能力。此外海南全省GLP实验室仅2个，药物临床试验机构仅7家，远不能满足产业发展和满足目前即将开展的仿制药一致性评价的需求。三是大品种药品少之又少，缺乏市场竞争力。海南省共拥有3 050个药品批准文号，处于全国中等水平，经过两轮再注册的考验，正常生产并销售的批准文号仅占全部文号的55%，其中大部分是仿制药。这些在产在销的品种中，还没年销售额超1亿元的。就进入289个一致性评价品种目录的243个批准文号而言，其中2013年起生产并销售的批准文号110个(45%)，仅有10个文号的年销售额超过千万，不生产销售的批准文号132个(55%)。

开展一致性评价工作的过程中需要投入大量的人力、物力、财力且时间紧迫，企业无法对全部批准文号开展一致性评价。因此，有研发创新能力的生产企业，建议其在充分了解市场后，要选择有把握的品种或优势拳头品种优先开展一致性评价工作，如市场需求大或市场占有率高的品种，该类品种不仅在本省乃至全国都具有较强的竞争力。拥有文号少或能力有限的生产企业，建议选择部分市场需求大、企业投入小成本低、回报率高的优势品种开展一致性评价工作。

4 海南各级政府及主管部门推动仿制药一致性评价工作的相关措施

落实《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》国发【2015】(44号文)精神，推进海南省化学药品仿制药质量和疗效一致性评价工作，助推海南省医药产业可持续健康发展，目前海南省各级政府及主管部门海南省主要做了一下几个方面工作：

4.1 加强省内资金支持一致性评价工作 海南省政府组织省食药监局、科技厅、财政厅、工信厅、省发改委、海口市政府、海口市高新区负责人研讨扶持方案。在省财政厅指导下进行一致性评价品种测算提交省医药产业联席会议讨论。目前，省政府已决定由工信、科技、省财政将医药产业重大科技计划资金和省医药产业发展专项基金集中用于推动一致性评价，不足部分申请增加财政资金安排。

海口市人民政府于2017年3月6日印发了《海口市鼓励医药企业积极开展仿制药质量和疗效一致性评价工作的若干规定》(海府〔2017〕23号)，明确对我省开展及通过一致性评价的品种给予相应补贴。海口市科工信局等相关部门还就一致性评价补贴政策开展了培训。

4.2 出台指导性文件，引导企业开展一致性评价工作 在广泛征求相关厅局意见的基础上，2016年10月25日正式印发《海南省人民政府办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的实施意见》，成为我省开展一致性评价指导性文件，引导企业积极开展一致性评价工作。

4.3 依托技术支持部门，成立一致性评价工作领导小组 调研中发现，企业普遍反映需要政策、技术层面对企业有直接深入的指导，使得企业少走很多弯路少花力气。海南省食品药品监督管理局，成立了我省一致性评价工作领导小组，局长亲任领导小组组长，总工程师为副组长，相关处室负责人为领导小组成员。成立了工作小组，由注册处负责日常工作。制订了工作方案。省药品检验所、省药品审核认证管理中心分别成立技术指导小组，指导企业开展技术研究。工作小组开展了3次全省范围调查摸底、数据整理，准确掌握我省一致性评价情况；逐家走访我省一致性评价任务较重的企业，了解企业困难与诉求。

4.4 采取多种形式，宣贯政策，开展培训，为企业提供政策和技术上服务 多次召开了动员会、推进会，邀请全省生产企业负责人参会，传达了全国仿制药一致性评价工作会议精神，强调了仿制药一致性评价工作对我省医药产业发展的影响、面临的问题及下一步的措施。召开座谈会、药学沙龙，邀请全省各药品生产企业研发负责人参会，对总局出台的系列政策及文件第一时间组织学习讨论，并且邀请省内资深检验专家和国家级检查员与企业交流体外一致性评价试验研究及一致性评价现场核查心得体会。在海南省药监局外网开设了仿制药一致性评价专栏，滚动更新相关政策、工作程序、指导原则及工作进展。积极动员省内企业参加总局培训，组织了2次省内培训，邀请了中检院领导及业内专家来琼授课。2家企业牵头组织具有阿莫西林胶囊、奥美拉唑肠溶胶囊文号的企业座谈，就评价过程中的技术问题进行沟通。

4.5 依托行业协会等牵头组织省内企业共同解决购买参比制剂等问题 海南省医药行业协会牵头组织奥美拉唑肠溶胶囊等省内同品种企业共同购买境外参比制剂。

5 小结与启示

总体来说，海南省药品生产企业整体竞争力不强，规模小，自身创新资金配备不足，在专业人才储备、仪器设备以及原辅料质量等方面的水平较为有限，仿制药一致性评价既是机遇也是挑战，政府应及时出台相关配套政策，构建激励机制，通过协同各部门机构间的运作，降低企业负担，提高企业积极性，保住重要品种，提早布局289目录外品种，抢占市场份额。