双相障碍患者注意网络偏侧化研究

苗小丽 王安珍 谢雯 关建军 田仰华○☆

双相障碍（bipolar disorder,BD）是一种常见的心境障碍，其发病机制目前尚不十分清楚。有研究提示BD可能与大脑半球功能不对称性出现异常有关，这种半球不对称性可表现为情绪、语言功能等多个方面[1]。临床和神经影像学研究结果均显示BD患者注意功能网络受损[1-3]，而不同注意网络由不同半球及脑区控制，包括额叶、颞叶、顶叶等[4]。因此进一步研究BD左右大脑半球注意网络不对称性的特征对探讨其发病机制具有重要意义。偏侧化注意网络测试（the lateralized attention network test,LANT）可分别测量左、右大脑半球的各注意网络效应[5]，本研究拟使用LANT探讨BD抑郁发作患者的注意网络偏侧化是否受损。

1 对象与方法

1.1研究对象来自2017年9月至2018年7月在安徽省精神卫生中心住院治疗的BD抑郁发作患者。入组标准：①经2名精神专科医生诊断，符合《美国精神障碍诊断与统计手册第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-5）双相Ⅰ型或Ⅱ型障碍抑郁发作诊断标准；②右利手。排除标准：①3个月内使用电休克治疗；②合并其他精神疾病或严重躯体疾病者；③有视力或听力障碍无法配合测试者。共纳入患者28例。

对照组为2017年9月至2018年7月在社会招募的健康志愿者。入组标准：①无神经精神疾病史及家族史；②右利手；③与患者性别、年龄、受教育年限相匹配。排除标准同患者组。共招募对照40名。

本研究经安徽省精神卫生中心伦理委员会批准。患者组和对照组被试均签署知情同意书。

1.2资料收集与量表评估被试入组后收集一般资料，包括年龄、性别、受教育程度、左/右利手、神经精神疾病史及家族史等。LANT测试前均予以简易智力状况检查量表（mini-mental state examination,MMSE）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale,HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）评估。

1.3 LANT测试采用LANT评估所有被试注意网络偏侧化情况。该测试通过E-prime程序编制，在戴尔笔记本电脑中呈现。LANT试次中，5个竖行排列的箭头会随机呈现在注视点“+”两侧的矩形框内，箭头仅以上下两种方向呈现，且上下两侧的4个箭头方向一直保持一致 （均为向上或向下），中间箭头（靶箭头）与上下箭头一致或不一致，被试只需判断靶箭头的上下方向；每次箭头出现前，会有不同类型的提示线索 （黑色方框闪成白色）。根据靶箭头与上下侧箭头是否一致分为2种类型：①方向一致（5个箭头方向一致）；②不一致（靶箭头和上下箭头方向不一致）。线索分为4种类型：①无线索（左右两侧黑色方框无变化）；②双线索（左右两侧黑色方框均闪成白色）；③有效线索 （一侧黑色方框闪成白色且靶箭头也将出现在该侧的方框内）；④无效线索（一侧黑色方框闪成白色但靶箭头出现在对侧方框内）。每试次具体过程（见图1）如下：首先电脑屏幕中央出现注视点“+”和两边黑色矩形框，呈现400～1600 ms不等；然后出现线索提示，呈现100 ms；屏幕中央再次出现注视点“+”和两侧黑色矩形框，呈现800 ms；然后靶箭头会随机出现在一侧矩形框内，呈现500 ms，要求被试又快又准地判断靶箭头的方向，靶箭头向上按鼠标左键，向下按鼠标右键，电脑程序记录被试的反应时间和正确情况，反应时间超过1700 ms记为无反应；最后屏幕上再次出现注视点“+”及两侧黑色方框，呈现持续2000～12000 ms不等。本实验共进行318试次，包括30次练习和288次正式实验。共分为4段进行，每段72次判断，约6 min，完成一段后可以短暂休息，休息后按任意键开始实验。

图1LANT实验试次示意图

1.4不同注意网络效应的计算方法根据文献研究[6]，注意网络可分为定向、执行控制和警觉网络，均可通过反应时间 （reaction time,RT）或错误率（error rate,ER）反映其效应，其中定向和警觉网络效应的数值越高则效应越强，执行控制网络效应的数值越高则效应越弱。3种效应分为左右两侧，其中左侧效应反映左侧大脑半球功能 （箭头在右侧视野的情况），右侧效应反映右侧大脑半球功能（箭头在左侧视野的情况）。根据RT计算各注意网络效应：定向网络效应=RT双线索-RT有效线索；执行控制网络效应=RT箭头方向不一致-RT箭头方向一致；警觉网络效应=RT无线索-RT双线索。 ER=（总次数-正确次数）/总次数，根据ER计算各注意网络效应：定向网络效应=ER双线索-ER有效线索；执行控制网络效应=ER箭头方向不一致-ER箭头方向一致； 警觉网络效应=ER无线索-ER双线索。

1.5统计学方法采用SPSS 17.0进行统计分析。对于反应时，采用重复测量方差分析（组间因素为分组，组内因素为大脑半球）2组间各个注意网络效应在左右半球不对称性是否存在不同 （交互作用），并将性别作为协变量进行控制。交互作用达到统计学意义时，采用配对t检验分别在两组内进行左右半球的比较。对于错误率，由于属于非正态分布，计算左右大脑半球各注意网络效应的差值（左-右），采用Wilcoxon秩和检验比较两组间左右半球差值。对偏侧化有组间差异的注意网络，采用Spearman相关分析患者左右侧效应差值（左-右）与临床症状（HAMA、HAMD及其各因子评分）间的相关性。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1一般资料与量表评分患者组和对照组的性别（χ2=1.58，P=0.21）、年龄（t=1.12，P=0.27）、受教育年限（t=0.39，P=0.70）及 MMSE 得分（t=1.48，P=0.15）等差异均无统计学意义，两组HAMD（t=15.13，P＜0.01）、HAMA（t=12.56，P＜0.01）得分差异具有统计学意义。见表1。

2.2各注意网络在双侧大脑半球反应时

2.2.1定向网络 重复测量方差分析显示，分组（F=2.27，P=0.14）、左右半球（F=2.17，P=0.15）的主效应均无统计学意义，分组和左右半球的交互效应有统计学意义（F=4.67,P=0.03）。组内比较，对照组左半球定向网络效应大于右半球，差异具有统计学意义（t=-4.47，P＜0.01）；而患者组双侧半球差异无统计学意义（t=-0.21,P=0.84）。见表2。

2.2.2执行控制网络 重复测量方差分析显示，分组（F=2.41，P=0.13）、左右半球（F＜0.01，P=0.95）的主效应均无统计学意义，分组和左右半球的交互效应无统计学意义（F=3.47，P=0.07）。见表2。

2.2.3警觉网络 重复测量方差分析显示，分组（F=3.43,P=0.07）、左右半球（F=0.08,P=0.77）的主效应无统计学意义，分组和左右半球的交互效应无统计学意义（F=1.57,P=0.21）。见表2。

2.3各注意网络在双侧大脑半球错误率秩和检验显示，患者组和对照组的定向网络（Z=-0.15，P=0.88）、执行控制网络（Z=-1.42，P=0.16）、警觉网络（Z=-0.14，P=0.89）左右半球错误率差值的组间差异均无统计学意义。见表3。

2.4相关性分析患者组的HAMD总分（r=-0.17）及焦虑/躯体化（r=-0.24）、体重（r=-0.04）、认识障碍（r=-0.11）、日夜变化（r=0.24）、阻滞（r=-0.13）、睡眠障碍（r=-0.12）、绝望感（r=-0.17）等各因子分数与定向网络偏侧化相关性均无统计学意义 （均P＞0.05）。 患者组的 HAMA 总分（r=-0.25）及躯体性焦虑（r=-0.18）、精神性焦虑（r=-0.21））等各因子分数与定向网络偏侧化相关性均无统计学意义（均P＞0.05）。

3 讨论

大量研究提示大脑半球功能不对称性异常与BD发病密切相关。电生理研究指出BD患者存在情绪加工偏侧化的异常，BD抑郁相患者左半球优势减弱，而BD躁狂相患者的左半球优势增强[7]。影像学研究也报道BD患者语言的左半球优势减弱[8]。本研究采用LANT探索BD患者大脑半球不对称性，结果表明，与正常对照相比，BD患者定向网络的左半球优势存在障碍，执行控制网络、警觉网络的半球偏侧化无统计学差异。

表1患者组与对照组的一般资料与量表评分

表2患者组和对照组左右半球各个注意网络效应RT

表3患者组和对照组左右半球各个注意网络效应ER

定向功能指从接收的感觉信息中选择目标信息的能力，主要与背侧额顶网络有关，包括额叶眼动区、双侧顶内沟等[9]。既往关于正常被试的研究显示定向网络存在左半球优势效应，如DEANNA[5]等采用LANT研究结果提示左半球定向网络效应优于右半球，FAN等[9]对正常被试执行注意网络测试（attention network test,ANT）任务时进行的磁共振扫描，结果也发现定向网络主要激活左半球。本研究中正常对照的左半球定向网络效应大于右半球，也体现了定向网络的左半球优势效应。KINSBOURNE[10]提出的注意偏倚（attention bias）理论可以解释这一现象：即大脑半球参与对侧视野注意分配，而左半球对右侧视野的注意分配多于右半球对左侧视野的注意分配。

更重要的是本研究发现BD患者定向网络的反应时间在左右半球间无统计学差异，提示BD患者定向网络的左半球优势消失，这可能与其左半球功能障碍有关。脑电图研究发现BD患者抑郁发作时左侧额叶功能减退[11]；影像学研究结果也显示BD抑郁相患者的定向网络相关脑区 （左侧顶叶）功能连接受损[12]，左侧背侧前额叶活性下降[13]。这些研究结果支持BD左半球功能障碍导致其定向网络左半球优势消失的观点。然而，有研究使用视空间点计数任务发现，正常被试表现出右半球优势，而BD患者的右半球优势消失[14]。影像学研究也报道BD患者的视空间障碍与其右侧额顶叶功能下降有关[15]。这些研究结果不同可能与实验范式的差异、样本量、BD患者临床时相及性别比、年龄、注意负荷等不同有关。如有研究采用视空间点计数和线等分任务[15]，在测量定向功能时，同时需要被试抑制另外一侧视野的干扰，其中可能涉及执行控制的加工而导致实验结果有偏倚。但LANT使用完全可靠的线索，以实现定向和执行控制网络的最大可分离性，使结果更为可靠。另外，部分研究纳入的BD患者包括躁狂、轻躁狂或混合发作患者[15]，未进行分组比较也会使结果有所不同。

执行控制是进行协调控制和解决反应冲突的能力，主要与前扣带回和前额叶功能有关[4]。既往已有行为学研究发现正常被试的执行控制网络存在右半球优势[16]，影像学研究也表明执行控制功能主要与右前额叶和右前扣带回有关[17]。与此一致的是本研究结果中对照组执行控制网络呈现出右半球优势，而患者组执行控制网络右半球优势可能消失，但结果并无统计学意义（交互效应无统计学意义）。这可能与研究样本量不足有关，后期需扩大样本量进一步研究。警觉是指维持准备状态以进行信息输入，与前额叶、顶叶和丘脑的激活有关[4]。本研究结果显示对照组和BD患者左右半球间警觉网络均无统计学差异，提示两组被试警觉网络在双侧大脑半球无明显的偏侧化效应。既往也有行为学研究分别使用LANT和视觉搜索任务，均未发现警觉网络的半球偏侧化效应[17]。

本研究采用LANT从行为学上考察BD患者3个注意网络的大脑功能偏侧化，为研究心境障碍和注意偏侧化的关系提供了可测量的指标。同时，本研究也更进一步揭示BD患者的注意网络偏侧化障碍，对了解BD的发生机制具有一定临床意义。

本研究尚存在不足之处：首先样本量不足，后续将进一步扩大样本量，提高结果稳定性；其次，本研究纳入的患者大部分为药物治疗后，研究结果无法排除药物的影响，后续将纳入未治疗的患者进行验证性研究；最后，本研究中所有BD患者均为抑郁状态，无法确定双侧半球定向网络偏侧化改变是抑郁状态相关，还是BD患者的内表型，将来可进一步对无症状的稳定期BD患者进行验证。