强迫症认知灵活性的事件相关电位研究☆

吴茜茜 朱春燕○☆ 余凤琼 睢鹏娇 张蕾 罗玉丹 董毅 汪凯

强迫症是临床上常见的精神疾病，主要特征为反复出现的强迫行为或强迫思维，或者两者并存。研究证实强迫症患者执行功能存在明显损伤，包括决策、计划和认知灵活性等[1-4]。执行功能障碍是强迫症的核心特征之一，认知灵活性是执行功能的重要高级认知加工过程。VAGHI等[5]提出强迫症的重复仪式化行为或者思维与其缺乏认知灵活性有关。已有文献使用事件相关电位（event related potentials，ERPs）对强迫症患者的执行功能进行研究，结果表明N2和P3波幅异常，并与认知冲突机制和注意分配有关[6]。但对于强迫症患者的认知灵活性，却缺少相关的神经电生理研究。因此本研究利用事件相关电位探讨强迫症认知灵活性的心理加工过程，以求更好地理解其发病机制，为临床诊断与治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1研究对象选取2017年12月至2019年1月安徽省精神卫生中心门诊及住院的强迫症患者。入组标准：①由2名以上临床精神科医生诊断，符合《美国精神障碍诊断与统计手册第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5 th Edition,DSM-5）强迫症诊断标准；②耶鲁布朗强迫量表 （Yale-Brown obsessive compulsive scale,Y-BOCS）总分≥16分，或者单纯的强迫思维或强迫行为得分≥10分；③年龄18～45周岁，右利手；④瑞文测验智力水平正常。排除标准：①汉密尔顿焦虑量表 （Hamilton anxiety scale,HAMA）＞14 分或汉密尔顿抑郁量表 （Hamilton depression scale,HAMD）＞17分；②有药物滥用、器质性脑损伤或者伴有其他精神疾病；③色盲或色弱者。共收集患者32 名，男 20 名，女 12 名，平均（27.38±8.00）岁，受教育年限（13.13±2.39）年。对照组为公开招募社会人员。纳入标准：①无精神疾病及精神科用药史，无精神病家族史；②无躯体疾病；③年龄18～45周岁，右利手；④瑞文测验智力水平正常。排除标准：①HAMA＞14分或 HAMD＞17分；②有药物滥用或器质性脑损伤；③色盲或色弱者。收集正常对照 32 名，男 19 名，女 13 名，平均（26.35±4.62）岁，受教育年限（13.79±1.85）年。 两组性别（χ2=0.67,P=0.94）、年龄 （t=1.27,P=0.20）、受教育年限（t=-0.65,P=0.51）均无统计学差异。本研究经过安徽医科大学伦理委员会批准。所有被试均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1认知灵活性的评估 使用任务切换范式（task switching paradigm）对所有被试的认知灵活性进行评估。由E-prime 2.0呈现在17英寸纯平CRT彩色显示器上。该实验由提示线索和目标刺激组成，提示线索有2种，实线线条和虚线线条；目标刺激包含颜色（红/蓝色）与形状（圆/三角形）2个维度，双维度中的子集随机组合形成4种目标刺激：红色三角形、红色圆形、蓝色三角形和蓝色圆形。提示线索和目标刺激呈现均为完全随机。任务要求被试根据提示线索（实线/虚线）对目标刺激（形状/颜色）进行辨别反应：当提示为实线时，对形状进行反应（三角形按“F”键，圆形按“J”键）；提示为虚线时，对颜色进行反应（蓝色按“F”键，红色按“J”键）。若提示线索与前一个线索相同，称为重复序列；若与前一个不同，称为转化序列。重复序列占40%，转化序列占60%，两种序列完全随机出现。在测验中，计算机屏幕中央呈现一个“+”注视点，持续时间200 ms，接着出现1000 ms的提示线索，随后目标刺激呈现，目标刺激无时间限制，被试需对其进行按键反应，计算机自动记录反应时和正确率。该实验包含7个Block共200个试次，以随机的方式呈现，整个实验大约需要10 min。以重复序列和转化序列的正确率以及反应时间作为分析指标。

图1 任务切换范式（task switching paradigm）示意图

1.2.2事件相关电位测定 在任务切换范式同时进行ERP测定。按国际10-20系统扩展的64导电极帽采集脑电图（Neuroscan 4.5）。脑电记录时以左侧乳突为在线参考电极，离线分析时以双侧乳突平均进行再参考，前额接地。头皮电阻不超过5 kΩ。垂直眼电（vertical electro-oculogram,VEOG）电极分别安放在左眼的上下1.5 cm处，水平眼电（horizontal electro-oculogram,HEOG）电极分别置于左右眼外眦。记录的滤波宽带为0.05～100 Hz。脑电与眼电均采用500 Hz采样频率连续采样。离线分析的数字滤波为低通30 Hz（24 dB/octave），以目标刺激出现前200 ms的脑电信号平均值作为基线，完成基线校正。波幅大于±100 μV的试次被视为伪迹剔除。眼电采用Neuroscan内置的回归程序去除。ERP分析锁时于目标刺激（onset）的时间点，分析时间窗口为目标刺激出现前200 ms至出现后1000 ms。根据以往研究结果[7-8]，本研究分析成分为N1、N2和P3。采用平均波幅法，分析时间窗口为 N1 （80～130 ms），N2 （230～340 ms），P3（350～400 ms）。 分析 9 个电极点为 F3、F4、FZ、FC3、FC4、FCZ、C3、C4、CZ。

1.3统计学方法使用SPSS 16.0分析数据。对任务切换范式中的正确率和反应时间两组间比较采用独立样本t检验；对N1、N2和P3分别进行组别（强迫症组/对照组）×任务类型（重复/转换）×电极点（F3、F4、FZ、C3、C4、CZ、P3、P4、PZ）的重复测量方差分析和简单效应分析，事后检验采用独立样本t检验，多重比较使用Geisser-GreenhouseP值校正法。对强迫症患者临床症状Y-BOCS得分与任务切换范式中的正确率、反应时间以及N1、N2和P3平均波幅分别进行Pearson相关分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1认知灵活性结果在任务切换范式正确率上，强迫症组重复序列 （t=2.14，P=0.04）和转化序列（t=2.31，P=0.02）的正确率均低于对照组，差异具有统计学意义。反应时上，强迫症组在重复序列（t=-3.77，P＜0.01）和转化序列（t=-3.66，P＜0.01）的反应时均高于对照组，差异具有统计学意义。见表1。

2.2 ERPs结果N1成分上，电极点 （F=3.58,P=0.03）的主效应有统计学意义，任务类型、组别的主效应无统计学意义（P＞0.05），电极点与任务类型之间交互作用有统计学意义（F=3.11,P=0.02），简单效应分析示，FCZ电极点上转化序列高于重复序列（P＜0.05）。N2成分上，组别主效应（F=7.09,P=0.01）、任务类型主效应（F=15.90,P＜0.01）、电极点主效应（F=3.09,P=0.02）均有统计学意义，对组别主效应事后检验示，强迫症组N2的平均波幅（2.01±2.25）μV 与对照组（3.52±1.52）μV相比，差异具有统计学意义（t=-3.14，P＜0.01）；电极点与任务类型之间交互作用有统计学意义 （F=17.10,P＜0.01），简单效应分析示，FZ电极点上转化序列高于重复序列（P＜0.05）。P3成分上，组别主效应 （F=4.92,P=0.03）、任务类型主效应 （F=27.58,P＜0.01）、电极点主效应（F=8.28,P＜0.01）具有统计学意义，对组别主效应事后检验得出，强迫症组P3的平均波幅 （3.31±2.58）μV与对照组（5.13±1.96）μV 相比，差异具有统计学意义（t=-3.16,P＜0.01），电极点与任务类型之间交互作用有统计学意义（F=9.40,P＜0.01），简单效应分析示，CZ 电极点上重复序列高于转化序列（P＜0.05）。见表2与图 2。

2.3认知灵活性与临床症状的相关性强迫症患者 Y-BOCS 得分（21.46±6.09）分，与重复序列和转化序列的正确率和反应时均无统计学相关性（P＞0.05），与 N1、N2 和 P3 成分的平均波幅相关亦不具有统计学意义（P>0.05）。

表1强迫症患者和对照在任务切换范式中的正确率和反应时

表2 强迫症组和对照组在N1、N2、P3成分的平均波幅（单位：μV）

图2 强迫症患者和对照在任务切换范式中ERPs平均波形

3 讨论

本研究中强迫症组与对照组相比在重复序列与转化序列上的正确率具有统计学差异，提示强迫症患者需要更多资源来加工接收到的信息，而一旦与自己已经形成的概念或者行为不同，个体就会陷入循环往复的状态，这可能就是强迫症重复行为或思维的原因之一。在反应时间上，强迫症组在重复序列和转化序列上的反应时间均明显高于对照组。NEDELJKOVIC等[8]提出强迫症患者对自己的知觉、感觉和注意等都不信任，这种不确定可能会造成其出现强迫思考、反复检查和确认等行为现象，反应时间延长。有研究提出在任务切换范式中，转化序列比重复序列需要时间更长，错误率更高的现象称为转换代价（switch cost）[9]。WOLFF等[10]提出强迫症转换代价的增加与认知功能障碍有关。与之相类似，本研究中强迫症出现转换代价，与其重复行为或想法、犹豫不决的特点有关。

N2作为认知控制的重要指标，与注意和抑制密切相关[11]。POTTS等[12]研究提出当被试完成较困难任务时，N2成分的波幅会增加。有研究发现，强迫症N2波幅增加与前额叶注意抑制功能不足有关[13]。本研究中强迫症组比对照组诱发了更大的N2，与既往研究相同，这反映强迫症在高级认知功能上存在不足，需要更多的认知资源去监控和适应新的变化。P3起源于额顶区，是与认知过程直接相关的成分，如注意、决策等[14]。POLICH[15]提出P3的波幅大小与注意程度高低成正比，在信息处理过程中，若注意资源不能有效分配，则可获取的注意资源减少，表现为P3波幅降低[16]。KIM等[17]研究发现，强迫症组相比于对照组，P3波幅较低。本研究结果与之相一致，强迫症的P3波幅低于对照组，提示患者难以表现出高度认知整合状态，无法立刻根据环境变化灵活地调整自己的加工策略。N1是与注意有关的早期ERPs成分，反映对信息输入处理分配的能力。有研究提出孤独症患者认知灵活性的N1波幅低于对照组[18]。但在本研究中，强迫症与对照组的N1差异无统计学意义，CAPIZZI等[19]解释N1波幅的产生与目标刺激可以引起被试关注有关。这表明，任务转换范式对强迫症组和对照组的早期注意唤醒度相同。

有研究提出，强迫症状与认知灵活性之间没有显著相关性[20]，本研究的结果与之相一致。meta分析则发现强迫症认知灵活性损伤是其特异性损伤[21]。强迫症的认知灵活性受损可能是一种内表型，不受临床症状严重程度的影响。

本研究立足于强迫症的认知灵活性，是目前研究的重点与热点；研究对象来源于三甲医院，具有一定代表性；研究采用经典的任务切换范式并测定事件相关电位，技术成熟。但是，本研究仍存在一定的局限性，如未对强迫症状具体细分，强迫思维和强迫行为的认知灵活性是否有差别，还有待探讨。并且本研究为横断面研究，未来可以结合fMRI技术，进行纵向研究，为临床诊断与治疗提供参考。