中-重度宫腔粘连分离术后妊娠结局分析

陈芳，张颖，成九梅

宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）又称Asherman综合征，是继发于宫腔操作、感染等因素的子宫内膜基底层损伤，出现的宫腔和宫颈管的粘连闭锁。IUA在临床上主要表现为对育龄期女性月经及生育功能的影响，包括不孕、反复流产和早产等，同时伴有月经量减少甚至闭经。随着宫腔镜技术的成熟及规范化，宫腔镜已成为诊断、治疗IUA的金标准，并形成了以宫腔镜下宫腔粘连分离术（transcervical resection ofintrauterine adhesions，TCRA）为主，术中放置宫内屏障、生物蛋白胶及羊膜等生物介质，术后辅助雌激素药物、仿生物电刺激等在内的综合治疗体系，取得了一定效果，术后月经恢复率达70%～100%[1]，但术后妊娠率低于50%[2]，而生育障碍（包括不孕及流产等）是IUA患者就诊的主要原因。针对以上现状，本研究回顾性分析了145例中-重度IUA合并不孕或不良孕产史患者的临床资料，探讨可能影响术后妊娠结局的因素，以期为改善IUA妊娠结局提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾2014年1月—2016年12月于首都医科大学附属北京妇产医院妇科微创中心因IUA住院行TCRA患者的临床资料。纳入标准：患者年龄18～40岁，有生育要求，因生育障碍就诊（包括不孕及反复流产、胚胎停育等）；宫腔镜检查提示IUA评分≥5分（1988年美国生育协会IUA评分系统）。排除标准：术前行女性内分泌、妇科超声及输卵管功能检查，排除其他可能导致不孕的因素，如多囊卵巢综合征、输卵管阻塞、盆腔子宫内膜异位症、子宫肌瘤和男方精液异常等，宫腔镜检查时排除宫腔畸形。

1.2 手术经过手术时间选择在月经干净3～7 d内进行，闭经患者不受限制。所有患者手术前晚常规放置宫颈扩张棒以软化、扩张宫颈，因宫颈坚硬、粘连扩宫失败者阴道后穹隆放置米索前列醇400 μg。所有手术均在全身麻醉下进行，由2名固定具有10年以上宫腔镜手术经验的医生完成。全部实施腹腔镜监护，保证手术安全性，同时排除输卵管阻塞、积水、盆腔子宫内膜异位症及子宫肌瘤等其他可能导致不孕的因素。术中以针状电极及微型剪刀划开或剪断宫颈及宫腔粘连组织，环状电极切除多余瘢痕，尽量避开并保护残存子宫内膜，分离完全标志为宫腔恢复正常大小及形态，双侧宫角或输卵管开口清晰可见。术毕，所有患者宫腔内涂布聚乳酸防粘连凝胶2 mL，依据宫腔容积放置宫腔支撑球囊1枚，球囊内注入生理盐水3～4 mL。

1.3 术后处理术后7 d去除宫腔支撑球囊。全部患者辅助雌孕激素序贯治疗：戊酸雌二醇2 mg每日2次，共21 d，后10 d加服地屈孕酮10 mg每日2次，两者共同停药，共3个周期。因全部患者有生育要求，术后3个月于门诊行宫腔镜检查，对宫腔形态进行第2次评估，依据具体情况指导妊娠或再次入院行TCRA。

1.4 术后随访设定IUA专病门诊，分别于术后3、6、12、24、48个月及此后每年1次预约患者复诊，不能来诊者由专人电话联系，依据“月经失血图”记录月经恢复情况，记录患者妊娠情况及产科并发症。

1.5 统计学方法使用SPSS 22.0软件对数据进行分析。定量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本均数的t检验；定性资料用例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验。对IUA分离术后影响妊娠结局的相关因素进行Logistic回归分析，回归模型采用逐步进入法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例特征本研究共纳入患者158例，完成随访 145例，失访 13例，年龄 21～40岁，平均（30.1±5.3）岁。145例患者中，中度IUA 74例，重度IUA 71例。原发性不孕15例，继发性不孕72例，不良孕史58例；月经正常者26例，月经减少者82例，闭经者37例。妊娠相关宫腔操作≥3次者93例，＜3次者52例（其中妊娠相关宫腔操作包括人工流产、药物流产不全后行清宫术、足月或早产分娩后刮宫、葡萄胎清宫）。另外，非妊娠相关宫腔操作14例，包括宫腔镜下子宫肌瘤切除术6例，宫腔镜下子宫纵隔切除术4例，宫腔镜下胚物残留切除术3例，宫腔镜下子宫内膜息肉切除术1例。产褥期感染3例，无诱因者6例。

2.2 手术及术后探查情况所有手术均顺利完成，2例（1.4%）术中发生灌流液过度吸收综合征，积极治疗后痊愈，无子宫穿孔、大出血等情况发生。145例患者均于术后3个月接受宫腔镜检查行宫腔形态评价：其中28例（19.3%）患者再次发生IUA，发生于重度IUA患者中22例（31.0%，22/71），中度IUA患者中6例（8.1%，6/74）。28例再次IUA患者中10例为轻度，未接受再次手术治疗；18例为中-重度，均接受超声监护下宫腔镜下TCRA，过程同初次治疗，直至宫腔形态恢复正常或减轻为轻度。

2.3 术后月经恢复情况月经评分由术前（12.4±3.1）分增加为术后（45.6±7.6）分，差异有统计学意义（t=45.95，P=0.000）。82例术前月经减少者中，79.3%（65/82）的患者术后月经量恢复正常，20.7%（17/82）的患者经量较术前无改善；37例闭经患者术后均出现月经来潮，其中43.2%（16/37）经量正常，32.4%（12/37）经量偏少，24.3%（9/37）月经为点滴状；术前月经正常26例，1例术后自觉经量减少，余25例经量仍正常。

2.4 术后妊娠结局及产科情况145例患者术后妊娠率 46.9%（68/145），其中自然妊娠率 54.4%（37/68），人工辅助妊娠率45.6%（31/68）。所有妊娠患者中，41.2%（28/68）于孕12周前出现胚胎停育或自然流产，58.8%（40/68）获得活产儿，其中早产15例，足月产25例，足月产率为36.8%（25/68），平均孕周为（38±1）周（32～41周），平均体质量为（3 467±461）g（1 800～4 400 g）。产科并发症中，前置胎盘2例，产后出血6例，输血2例，无子宫破裂发生。

2.5 可能术后妊娠结局的影响因素

2.5.1 单因素分析 TCRA术后，不同生育障碍类型患者的妊娠率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；不同妊娠相关刮宫次数、术前粘连程度、术后再粘连与否、术前月经情况和术后月经情况患者的妊娠率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.5.2 多因素Logistic回归分析 将单因素分析差异有统计学意义的变量作为自变量（赋值：妊娠相关刮宫次数≥3次、术前重度粘连、术后再粘连=1；妊娠相关刮宫次数＜3次、术前中度粘连、术后无粘连=0），采用逐步进入法进行多因素Logistic回归分析，发现妊娠相关刮宫次数、术前粘连程度、术后再粘连与否是预测术后妊娠结局的独立因素（P＜0.05）。手术前后月经情况不是影响妊娠的因素（P＞0.05）。见表 2。

表1 可能影响中-重度IUA患者TCRA术后妊娠结局的因素 例（%）

表2 影响中-重度IUA患者TCRA术后妊娠多因素Logistic回归分析

3 讨论

3.1 宫腔粘连的危害及病因分析正常情况下，宫腔前后壁相贴，在卵巢激素的作用下子宫内膜发生周期性剥脱与再生，维持女性正常月经及受孕等生理机能，因月经时剥脱的只是子宫内膜功能层，其基底层仍保持完整并具备再生能力，故不会形成粘连。国内外学者普遍认为宫腔操作，特别是与妊娠相关的宫腔操作，是IUA形成的主要原因[3-4]。本研究中145例IUA患者，有宫腔操作者占93.8%，妊娠相关宫腔操作者占89.7%，与目前文献统计相一致。结合既往动物实验研究，本文笔者认为妊娠时子宫在高水平雌激素的刺激下整体变软，使得刮宫等操作难以控制深度，很容易伤及子宫内膜基底层，使之失去修复创面的再生能力，而此时大量的中性粒细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞和成纤维细胞聚集于此参与急慢性炎症反应、释放炎症介质等[5]。在高雌激素环境下，损伤的子宫内膜不仅不能再生修复创面，相反过多的雌激素通过与以上炎症细胞表面特异性受体结合，启动核因子 κB（NF-κB）相关通路，导致过量转化生长因子β（TGF-β）、碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）等促粘连和纤维化细胞因子的释放，诱导合成纤溶酶原活化因子抑制物1（PAI-1）和金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP），导致细胞外基质分泌紊乱，并在缺乏子宫内膜覆盖的宫腔创面上过度沉积，最终导致子宫内膜纤维化及IUA的发生[6]。

关于生殖道感染是否可导致IUA的发生，目前尚无定论。多数认为单纯感染不是导致IUA发生的直接原因，但急慢性子宫内膜炎是内膜基底层损伤后IUA形成或TCRA术后IUA复发的高危因素[7-8]。本研究中，3例患者有生殖道感染病史，仅占所有IUA患者2.1%,不能说明问题，仅提示感染可能是导致IUA形成的诱发因素之一。结核杆菌是一种特殊类型，本研究组成员曾对14例子宫内膜结核性IUA患者行宫腔镜下宫腔粘连分离术，所有患者术后无月经改善及妊娠，认为结核性IUA对宫腔内膜的损伤是彻底且不可逆的，目前的治疗方法效果有限[9-11]。本研究认为子宫内膜结核患者多同时合并输卵管结核或盆腔结核等导致不孕相关因素，故未纳入研究。

3.2 影响TCRA术后妊娠结局相关因素分析

3.2.1 术前IUA程度、刮宫次数与术后妊娠结局 本研究采用AFS评分系统对所有纳入患者进行评估，包括月经情况、粘连类型以及累及宫腔面积，评分越高说明粘连面积越广，残留的子宫内膜组织越少，宫腔僵硬且破坏严重，即使手术当时恢复宫腔解剖形态，子宫内膜组织不能再生，术后再粘连不可避免，宫腔瘢痕化难以满足妊娠需求[12]。本研究发现，随着IUA严重程度及刮宫次数的增加，特别是妊娠相关刮宫次数的增加，术后妊娠率明显下降，重度IUA患者术后妊娠率低于中度IUA患者术后妊娠率（28.2%vs.64.9%，P＜0.05）；妊娠刮宫次数＜3次者，术后妊娠率高于刮宫≥3次以上者（65.4%vs.36.6%，P＜0.05）。

3.2.2 术后IUA再形成与术后妊娠结局 所有术后再次发生IUA的患者中仅2例受孕，其术后妊娠率为7.1%（2/28），明显低于未发生再粘连患者（P＜0.01）。这提示手术恢复宫腔形态只是治疗的开始，预防术后粘连再形成、促进子宫内膜再生是提高术后妊娠率的重要部分[13]。本研究中，所有手术均由10年以上宫腔镜手术经验的医生完成，术中强调对子宫内膜的保护并去除多余瘢痕组织，瘢痕去除后利于松解宫腔四壁张力、恢复其弹性，恢复宫腔形态后，依据宫腔大小留置宫腔支撑球囊并于术后辅助以人工周期治疗，以期达到改善预后的目的。其中宫腔支撑球囊应用方便、经济，作为屏障介质其在预防再粘连方面优于宫内节育器[14-15]，且即使长期放置也不会导致逆行感染[16]。而聚乳酸防粘连凝胶接触宫腔创面后，聚乳酸分子沉淀并依照组织表面形状重新排列成膜，成膜过程中形成微孔状结构，不仅与组织表面形状完全吻合，同时具有良好的透气性，使得创面渗出的纤维蛋白及增生的肉芽组织不能与周围其他组织接触从而预防粘连形成。Meta分析结果显示术后辅助4 mg戊酸雌二醇能够刺激子宫内膜增生有助于改善预后[17]。对于高剂量的雌激素应用目前仍存在分歧，吴春玲[18]认为高剂量的雌激素能够有效刺激残余内膜的增生及修复功能，利于术后恢复；而周勤等[19]发现大剂量雌激素在IUA治疗中无明显优势，甚至因明显抑制卵巢排卵而减低妊娠率。在用药方案上，张宁宁等[20]认为阴道用药优于口服。总之，目前临床治疗中雌激素的应用并无统一规范。

但是，即使术中注意对子宫内膜的保护，术后辅助于多种促进子宫内膜再生、预防宫腔再次粘连的方法，治疗重度宫腔粘连的境地依旧尴尬，术后再粘连率高达20%～62.5%，妊娠率约 10%～30%[3]，本研究结果在此范围，分析原因主要是子宫内膜的严重缺失与不可再生，提示今后应从子宫内膜干细胞方面加强研究。

3.2.3 月经情况与术后妊娠结局 本研究中，术后月经正常者、月经减少者和闭经者的妊娠率逐渐降低（P＜0.05）。月经量的恢复一部分源于子宫内膜增生，另外宫腔瘢痕去除后，子宫肌层及黏膜下层血运明显改善，雌孕激素能够有效作用于内膜受体也是改善月经的重要原因[21]。而以上也是正常妊娠的必备条件，因此正常月经的恢复是宫腔条件改善的信号，而月经不能改善或闭经仍提示宫腔条件不佳而难以妊娠。

3.3 TCRA术后妊娠的危险性 本研究所有妊娠者中，28例（41.2%）妊娠患者于孕12周前出现胚胎停育或自然流产；产科并发症中前置胎盘2例，产后出血6例，输血2例。IUA患者一旦妊娠均属高危妊娠，这与IUA患者宫腔粘连引起的宫腔变形、容积缩小或子宫内膜血供不足，易导致孕后流产、早产及各种胎盘着床异常产后出血等有关，因而不易得到存活胎儿，因此，对于TCRA术后患者一旦妊娠应视为高危妊娠进行规范管理[22]。

综上所述，以TCRA为主的综合治疗体系已经使术后妊娠及月经恢复成为可能，治疗IUA不仅在于恢复宫腔肉眼形态，更重要的是促进子宫内膜的功能性修复，因此术中注意子宫内膜保护及术后促进子宫内膜再生、预防再次粘连形成是治疗的重要环节。然而，考虑到IUA的病因，减少不必要的宫腔损伤才是预防IUA的关键，通过对育龄妇女的健康教育，避免不必要的宫腔操作对预防IUA具有根本性意义。