颈内动脉钙化与血管内治疗

丁亚榕

作者单位

100070 北京首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心

1 研究介绍

1.1 研究背景 对于颅内动脉闭塞引起的急性缺血性卒中患者，急诊血管内治疗（endovascular treatment，EVT）对血管再通高度有效，但目前尚无确切证据显示其能改善患者功能预后。鉴于此，来自荷兰的研究人员进行了急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机临床试验（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）。这是一项前瞻性多中心随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），证实了对于前循环颅内动脉闭塞引起的急性缺血性卒中患者，6 h内EVT是安全且有效的。

图1 NCCT显示颅内动脉内膜和中膜钙化特点

有研究表明，颅内颈动脉钙化（intracranial carotid artery calcification，ICAC）体积或可影响急性缺血性卒中患者EVT的临床结局。除了ICAC的数量以外，最近还强调了两种不同的ICAC形态学类型，可能代表两种不同的病理过程。其中一种模式的特征是内膜钙化，另一种模式的钙化主要存在于中膜。最近发表的一项研究发现了内膜和中膜钙化的患者心血管风险存在差异。接受或未接受EVT的急性缺血性卒中患者的临床结局可能因钙化类型的不同而有所差异。

1.2 研究方法 该研究是针对MR CLEAN的事后亚组分析，筛选出344例NCCT影像质量较好的患者入组，对其ICAC体积（mm3）及钙化模式（内膜或中膜）进行分析。采用mRS评估90 d功能结局。调整后的Logistic回归模型研究ICAC体积及钙化模式与功能结局的关联。通过分析治疗方案和ICAC模式的交互作用评估EVT的治疗效果。

ICAC评估：从动脉的岩段水平部至其顶部（Willis环），由两位经验丰富的影像学医师盲法独立判读。

ICAC体积：亨氏单位≥130像素值×像素大小和切片增量以获得ICAC体积（mm3）。

ICAC钙化模式：根据NCCT表现，分为颅内颈动脉内膜和中膜钙化两种模式（图1）。

1.3 研究结果 在不同ICAC钙化模式中发现了治疗效果的差异（交互作用P=0.04）。中膜钙化患者EVT的功能结局优于非EVT患者[调整共同比值比（adjusted common OR，acOR）2.32，95%CI 1.23～4.39]，但EVT对内膜钙化的患者无显著影响（acOR 0.82，95%CI 0.40～1.68）。未发现ICAC体积与功能结局之间的相关性及ICAC体积与EVT治疗效果改善的相关性证据（交互作用P=0.61）。

1.4 研究结论 伴有颈内动脉中膜钙化的急性缺血性卒中患者的EVT获益大于内膜钙化患者。

2 Q&A

Q1：以上两种不同的钙化有何差异？

A1：已知有两种类型的动脉钙化，动脉粥样硬化与中膜钙化，前者引起的钙化主要是内膜钙化。动脉粥样硬化病变中的炎症因子及升高的脂质成分可引起平滑肌细胞向成骨细胞分化，而动脉中膜钙化与高龄、糖尿病及慢性肾脏疾病相关。

Q2：什么是交互作用？

A2：在双因素方差分析或多因素方差分析中，探索研究因素A和因素B对实验对象Y产生的影响时，单独用因素A和因素B作用于Y，可以得出因素A和因素B对Y产生的独立影响；但同时将因素A和因素B作用于Y时，如其结果与单独作用时的结果有所差异，这种现象就表明因素A和因素B之间产生了交互作用。

Q3：何谓RCT设计中的亚组分析？

A3：一项临床试验所招募到的研究对象并非完全一致，如研究对象的疾病史、人口统计学特征及其他基线资料都可能存在较大差异，因此亚组分析就显得尤为重要，可以验证总体结果是否适用于全部研究对象。亚组分析也面临着诸多问题：①临床试验是以主要终点（分析）做出假设检验和计算样本量，不可避免地会缺少足够的检验效能来发现亚组效应；②亚组分析通常不会得到一个确证性的结果，很多时候还需要进一步探讨和验证，研究者需要避免对这样的结果进行错误或过度解读；③（有无）统计学意义在亚组内比较并不能够说明亚组效应，而是需要进行交互作用检验来直接推断临床疗效是否在不同亚组中存在差异。总之，RCT在报告亚组分析结果时，对其结果的解读需要慎重。另外，亚组分析的结果要想令人信服，必须在制订统计分析方案时就将这部分内容考虑在内，尽量避免事后分析。

Q4：该研究是MR CLEAN研究中的一部分，为何结论仅作为“假说（hypothesis）”？

A4：原因之一可能是由于原MR CLEAN的研究设计中，该研究点不是提前预设的，而是事后分析（post hoc analysis），且排除了一部分NCCT扫描层厚＞3 mm的患者和有伪影等影像扫描质量欠佳、扫描信息不全、重建不合格或轴位像缺失的患者。只要是RCT的事后分析，无论显著性如何，对结论都要持谨慎态度。原因之二在于，把一项RCT分解成亚组会造成：①几乎总是效能不足；②多个亚组增加假阳性；③预后因素在亚组之间不平衡。治疗效应的差异不仅要关注相应的CI，还要关注交互P值。本研究只有EVT和ICAC模式对预后影响的交互作用P＜0.05，故难以得出可靠结论，需进一步调整混杂因素或亚组进行进一步研究。

Q5：应该像观察性研究一样调整RCT的基线变量吗？

A5：有小伙伴会问啦，RCT已实现了随机分组为何还会出现基线不可比？好问题！此时我们可以认为这是“偶然”的结果（小概率事件居然发生啦！），当然前提是排除了假随机化或随机化失败，以及小样本的情况。在该研究中，分别采用了3个不同的模型调整基线变量，且3种模型的结果大体一致，只是趋向于更为精确，CI越来越小。事实上，无论是定量结局（方差分析或协方差分析）、二分类结局（Logistic回归）还是时间-事件类结局（Cox等比例风险模型），在调整基线数据时，并不会显著提高效应值（OR/RR/HR）的估计精确度（CI仅变小了一点）；一定程度上，相应的点估计值会倾向于远离零假设，即组间疗效有差异。事实上，RCT采用随机化分组保证了组间基线数据有良好的可比性。因此，对于临床终点事件进行基线调整的作用是十分有限的。

Q6：RCT研究中，哪些基线变量可能会被调整？

A6：分层变量通常会在主要分析中作为协变量处理。如在这篇文章中模型3的基线CTA的侧支循环状态、随机化时间。尽管对于这些分层因素进行调整并无坏处，但其作用也是有限的。这里除了考虑统计学因素外，更重要地是确保被调整的协变量与研究对象的预后相关。如果研究者错误地选择了那些与终点事件无关的变量进行调整，那么这种调整所带来的改变是可以忽略不计的。总的来说，统计分析方案中制订合理的基线调整仍然值得去做，它在不增加额外成本的情况下，在一定程度上提高了检验效能，让效应值的估计更加精确。

文献出处：COMPAGNE K C J，CLEPHAS P R D，MAJOIE C B L M，et al.Intracranial Carotid Artery Calcification and Effect of Endovascular Stroke Treatment[J].Stroke，2018，49（12）：2961-2968.