糖皮质激素不同给药方式对哮喘急性发作患者气道炎症的影响

赵雅婷,张焕萍

(山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科,太原 030001;*通讯作者,E-mail:zhp326@163.com)

中-重度支气管哮喘急性发作时呼吸道症状急剧加重、甚至可在数分钟内危及患者生命。糖皮质激素(glucocorticoid,GC)是最有效的控制气道炎症的药物。雾化吸入与通过口服、静脉给药的全身激素应用是哮喘急性发作常见的给药方式。嗜酸性粒细胞在支气管哮喘发病机制中起着重要作用,其计数可作为哮喘气道炎症的评价指标[1,2]。因哮喘较高的发病率、病理生理机制的异质性以及由此产生的不同临床表型,痰嗜酸性粒细胞(eosinophils,Eos)计数作为精准医疗的手段在临床中被广泛应用[3]。哮喘急性发作的治疗和管理是临床关注的重要内容,有研究提出[4]:急性发作72 h内的治疗效果会关系到后续症状的改善和肺功能的恢复。因此,为哮喘发作的患者早期寻求更有效的治疗方法显得尤其重要。

本研究的目的在于通过对哮喘急性发作期的患者采取不同的治疗方式,并检测患者痰液中Eos的变化,明确肺功能、临床症状及气道炎症的改善情况,以寻求更科学的手段来管理哮喘的急性发作,为临床中-重度哮喘急性发作的治疗选择提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017-01～2018-05期间,我院呼吸内科门、急诊中-重度哮喘急性发作患者76例,其中男性25例,女性51例,年龄16-85岁,平均年龄(47.72 ±18.60)岁。均符合中华医学会呼吸病学会哮喘学组制订的中、重度哮喘诊断标准[5];简单随机分组方法分为两组:观察组36例,对照组40例,两组患者的性别、年龄、病情等一般资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准:①年龄为16-85岁,入院后经相关检查确诊为中-重度支气管哮喘急性发作,符合2016年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制订的中重度哮喘诊断标准;②本研究符合医院伦理委员会的要求;③研究在实施前已向患者及患者家属解释说明,纳入研究患者均为自愿加入且签署治疗知情同意书。排除标准:①对布地奈德混悬液过敏者;②患者FEV1%<30%,处于危重期患者;③慢性阻塞性肺疾病、左心衰引起的喘息样呼吸困难、胸腔外上气道疾病、变态反应性支气管肺曲菌病等与本病症状类似患者;④排除合并有严重的肺部感染,脑、心、肝、肾等重要器官功能障碍患者;⑤排除哺乳期、妊娠期女性患者,有精神疾病史、智能障碍等无法顺利沟通完成本研究者。

1.3 方法

两组患者均给予基础治疗:交给患者每人一支短效支气管舒张剂:沙丁胺醇气雾剂,根据病情轻重每次使用2-4喷至症状缓解,必要时给予氧疗,两组均给予硫酸特布他林雾化溶液雾化吸入,2.5 mg/次,2次/d。观察组36例给予布地奈德混悬液(阿斯利康,批号:H20140475)雾化吸入(雾化器:欧姆龙有限公司,压缩式雾化器,注册标准编号:YZB/辽1013-2012),2 mg/次,2次/d;对照组40例给予甲基强的松龙静脉滴注,40 mg/次,1次/d。

1.4 观察指标

治疗及观察时间为7 d,治疗前后记录患者临床症状评分,评分表参考哮喘控制问卷(asthma control test,ACT)。治疗前与治疗7 d后各行一次肺功检查,包括第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in 1 second,FEV1)、第1秒用力呼气量占预计值百分比(FEV1%pred)、呼气峰流速值(peak expiratory flow,PEF)、呼气峰流速值占预计值的百分比(PEF%pred)等指标。在7 d的治疗过程中,每天收集一次合格的痰液标本,计数痰嗜酸性粒细胞百分比(Eos%)。经过培训后交给患者每人一支峰流速仪,由患者自行完成PEF的测定,记录治疗期间每天晨间及夜间PEF,并计算每天的PEF日间变异率及PEF平均变异率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 疗效比较

两组间患者治疗前哮喘控制问卷评分(ACT评分)、FEV1%pred、PEF、痰液中Eos%比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗前后ACT评分、FEV1%pred、PEF、痰液中Eos%比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组间患者比较治疗后ACT评分、FEV1%pred,差异均无统计学意义(P>0.05,见表1)。

2.2 痰嗜酸性粒细胞百分比(Eos%)

两组患者在治疗前后痰Eos%均有明显改变,但观察组较对照组痰Eos%下降更加迅速。治疗48 h后观察组痰液中Eos%计数与治疗前相比,差异有统计学意义(P<0.001)。治疗96 h后对照组Eos%与治疗前相比,差异有统计学意义(P<0.001,见表2)。取得观察组某患者未给予治疗时的痰液,经HE染色在400倍显微镜下观察到痰嗜酸性粒细胞占细胞总数73%(见图1A)。取得观察组同一患者在给予雾化吸入布地奈德混悬液治疗后的痰液,经HE染色在400倍显微镜下观察到痰嗜酸性粒细胞占细胞总数13%,较治疗前显著下降(见图1B)。

表1 两组患者治疗前后ACT评分、肺功能、痰Eos%比较Table 1 Comparison of asthma control questionnaire score, lung function and Eos% before and after treatment in both

与治疗前比较,*P<0.05

表2 两组治疗前后痰嗜酸性粒细胞计数 (%)Table 2 Sputum Eos cell counts before and after treatment in both groups (%)

与治疗前比较,*P<0.05

2.3 PEF日间变异率

观察组患者痰Eos%与PEF日间变异率呈正相关关系(r=0.581,P<0.05,见图2A),提示观察组痰Eos%与PEF日间变异率为显著线性相关关系;对照组患者Eos%与PEF日间变异率呈正相关关系(r=0.350,P<0.05,见图2B),提示对照组患者Eos%与PEF日间变异率为低度线性相关关系。

图1 观察组治疗前后痰EOS% (HE染色,×400)Figure 1 Sputum EOS% before and after treatment in observation group (HE,×400)

图2 观察组和对照组痰Eos%与PEF日间变异率相关分析散点图Figure 2 Scatter plot of correlation between sputum EOS% and PEF variation rate in observation group and control group

3 讨论

Eos来源于骨髓造血干细胞,其功能除了清除机体感染的寄生虫外,可释放毒性颗粒蛋白、产生氧自由基、合成多种细胞因子和炎症介质,引起组织损伤和发生炎症反应。糖皮质激素可以通过诱导Eos凋亡而减少血液中Eos数量[6]。王法霞等[7]认为根据痰Eos情况调整糖皮质激素剂量,能使更多的患者哮喘病情得到更好的控制。痰Eos计数作为评价哮喘气道炎性指标之一,也是评估糖皮质激素治疗反应性的敏感指标[2]。随着对Eos和嗜酸性炎症生物学治疗方法的深入研究,Eos常用于评价不稳定性哮喘,尤其用于病情危重的哮喘患者炎症表型的诊断[8]。

糖皮质激素抗炎作用的基本机制通常分为基因途径与非基因途径,基因途径即糖皮质激素通过细胞膜进入细胞,结合胞质内激素受体(浆受体),并转运进入细胞核,影响参与炎症的一些基因转录而缓慢地发挥抗炎作用。非基因途径是糖皮质激素发挥作用的另一重要机制,糖皮质激素可以与细胞膜激素受体结合,或直接嵌入细胞膜中,即细胞膜激素受体(膜受体),15 min内即可出现抗炎效应[9]。这是糖皮质激素经雾化吸入产生快速效应的原因之一。有研究显示,与添加全身糖皮质激素相比添加吸入糖皮质激素者临床有效率高,哮喘消失时间及哮鸣音消失时间快,且不良反应少[10],住院率更低,尤其对哮喘重度急性发作患者[11],均与本研究结果一致。皮质类固醇是最有效的哮喘治疗方法,但反应具有异质性,长期全身应用糖皮质激素会导致众多副作用。因此,进一步了解糖皮质激素相关影响因素可以提高哮喘管理的精确性,以寻求更精准的管理方法和治疗手段[12]。

糖皮质激素的雾化吸入与静脉给药两种方式均能有效改善哮喘急性发作患者的临床症状与肺功能,且疗效相当,雾化吸入糖皮质激素在呼吸系统疾病得到广泛的应用基于两个因素:雾化的驱动使得治疗性气溶胶具有内在的吸引力,药物可直接输送到支气管树、肺泡上皮;肺部巨大的吸收和扩散能力确保吸入的药物迅速进入全身循环[13]。本研究中所用的雾化吸入布地奈德混悬液剂量(2 mg/d)与既往临床中甲基强的松龙静脉滴注(40 mg/d)相比,临床效果有显著改善,表现在症状控制的时间和改善的程度。因此,经雾化吸入方式可以减少全身激素的负荷量。

支气管哮喘的中、重度急性发作提倡激素的尽早使用,雾化吸入糖皮质激素因其临床疗效好、安全系数高、不良反应少被广泛应用于临床气流受限疾病,全身应用激素是传统的哮喘急性发作治疗方式,本文通过对76例哮喘、重度急性发作患者采取不同治疗措施发现,两组患者治疗后ACT评分、FEV1%pred、PEF、痰液中Eos%均较治疗前明显改善(P<0.05),比较两组患者治疗后的各项评价指标,差异均无统计学意义(P>0.05),提示两种给药途径给药方式均能达到良好疗效。

本研究还发现两组患者痰Eos%与PEF日间变异率均呈正相关关系,提示雾化吸入糖皮质激素能高效的控制哮喘急性发作症状,降低急性发作的风险,进一步说明了雾化吸入方式的给药优势。有研究表明[11]PEF日间变异率提示哮喘加重的严重程度、预测急性重症哮喘发作风险。通过观察组痰Eos%与PEF日间变异率更快速地降低,预测哮喘急性发作患者对糖皮质激素的治疗反应、气道炎症控制程度更为迅速。

综上所述,本研究通过观察雾化吸入和静脉滴注糖皮质激素两种给药方式下痰中Eos的比例,监测治疗前后的肺功能,并对Eos%和肺功能的变化做了相关性分析,得出雾化吸入糖皮质激素较静脉滴注给药方式使哮喘急性发作患者更早控制患者气道炎症,降低哮喘发作的严重程度,且疗效相当,同时减少了全身激素的负荷量。我们认为临床上面对中-重度哮喘急性发作时,首先可以选择中高剂量的雾化泵给药方式代替以往常用的静脉糖皮质激素给药方式。本研究提示哮喘急性发作时雾化吸入可以代替静脉用激素,高效安全的雾化吸入糖皮质激素可以用在哮喘急性发作的治疗中,为哮喘急性发作的治疗新方案的制定提供了实验依据。从支气管哮喘雾化吸入糖皮质激素相关的检测指标来看:Eos是关键的炎性指标,但是比较雾化和静脉用糖皮质激素两种不同给药方式情况下痰Eos的变化,本研究尚属于首次。此外,本研究样本量比较小,上述结论尚需进一步研究和验证。