N末端脑钠肽前体在新生儿高胆红素血症患儿中的表达及临床意义

许颖 苏艳琦 郎会利

新生儿高胆红素血症发病率高，是新生儿期最为常见的疾病。新生儿出生后的胆红素水平是一个动态变化的过程，当胆红素水平超过新生儿小时胆红素列线图第95百分位时，应给予积极治疗[1-2]，如不给予及时有效的治疗，可能会引发胃肠道、肝肾、心脏及神经系统的损伤，对新生儿的生命健康造成严重影响[3-4]。本文通过分析高胆红素血症新生儿中N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)表达水平，探讨新生儿高胆红素血症胆红素与NT-proBNP、肌钙蛋白(cTnI)及胱抑素C(Cystatin C)指标的相关性，旨在为临床高胆红素血症新生儿的病情评估提供参考依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016-01-01—2017-01-01抚顺矿务局总医院新生儿病房收治的120例新生儿高间接胆红素血症患儿为观察组，均为足月儿，胎龄≥37周。且符合新生儿高胆红素血症诊断标准[5]，除外先天发育畸形，宫内窘迫及窒息史，严重感染，以及合并心、肝、肾等脏器功能严重障碍者。其中胎龄37～42周，出生体质量2.3～5.2 kg，平均体质量(3.34±0.45)kg，入院时日龄1～28 d。随机选取同期因其他疾病住院的无新生儿高胆红素血症的足月儿60例为对照组。其中胎龄37～41周，出生体质量2.1～4.7 kg，平均体质量(3.16±0.58)kg，入院时日龄1～28 d。两组新生儿胎龄、出生体质量、入院日龄等基本资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。另外依据血清总胆红素(TBiL)水平将观察组分为轻中度黄疸组(TBiL＜342 mol/L)60例，重度黄疸组(TBiL≥342 mol/L)60例。轻中度黄疸组、重度黄疸组与对照组患儿胎龄、出生体质量、入院日龄比较，差异无统计学意义(F值分别为2.919，2.520，2.408.P值均＞0.05)，各组资料具有可比性。

1.2 观察指标 采集观察组和对照组新生儿清晨空腹静脉血，测定各组患儿入院时TBiL、NT-proBNP、cTnI、Cystatin C指标，予观察组光疗，口服肝酶诱导剂，根据病情需要给予静脉输注白蛋白等综合治疗，测定观察组治疗后NT-proBNP及TBiL指标。并观察患儿有无皮肤发绀或者苍白，喂养困难或者吸吮无力，呼吸急促，心率增快或者减慢，心音低钝或增强，是否出现奔马律、心脏杂音，肝大，末梢毛细血管充盈时间延长，血压下降等心肌损害的临床表现，征得患儿家长知情同意，予观察组急性期完善心电图及头MR检查。肌钙蛋白增高者，并且存在心肌损害的临床表现及心电图出现心肌缺血改变的诊断为心肌损害。

采用日本产7600型全向动生化分析仪，TBiL试剂盒由德国德赛公司提供；cTnI采用化学发光法，试剂盒由西门子公司提供。Cystatin C采用温州维日康试剂。Cystatin C测定应用胶乳颗粒免疫比浊法，NT-proBNP用免疫荧光法检测，试剂盒由雷度米特有限公司提供。具体操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学分析方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料用()表示，三组比较采用单因素方差分析，采用LSD方法进行两两比较，治疗前后组内比较采用配对t检验，血清NT-proBNP、cTnI、Cystatin C与TBiL的关系采用Pearson相关性分析，计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组新生儿NT-proBNP、cTnI、Cystatin C水平比较(表1) 三组新生儿NT-proBNP、cTnI、Cystatin C比较差异均有统计学意义(F值分别为37.42，163.64，5.59，P均＜0.05)。重度黄疸组患儿NT-proBNP水平 (7 288.77±7 420.57)ng/L明显高于轻中度黄疸组 (1 769.40±1 298.34)ng/L及对照组(949.87±651.49)ng/L，两两比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。但是轻中度黄疸组NT-proBNP表达水平与对照组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。重度黄疸组患儿cTnI、Cystatin C水平明显高于轻中度黄疸组及对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，轻中度黄疸组患儿cTnI、Cystatin C水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 观察组治疗前后TBiL及NT-proBNP水平变化比较(表2～3) 入院后给予观察组光疗，口服肝酶诱导剂等综合治疗，轻中度黄疸组及重度黄疸组患儿治疗后TBiL及NT-proBNP水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 三组新生儿NT-proBNP、cTnI、Cystatin C水平比较()

表1 三组新生儿NT-proBNP、cTnI、Cystatin C水平比较()

组别 例数 NT-proBNP/(ng·L-1) cTnI/(ng·L-1) CystatinC/(mg·L-1)轻中度黄疸组 60 1 769.40±1 298.34 0.26±0.08 1.61±0.15重度黄疸组 60 7 288.77±7 420.57 0.52±0.20 2.27±0.16对照组 60 949.87±651.49 0.07±0.09 1.53±0.15 F值 37.420 163.642 5.59 P值 0.000 0.000 0.000

表2 观察组治疗前后TBiL水平变化比较() 单位：mol/L

表2 观察组治疗前后TBiL水平变化比较() 单位：mol/L

组别 例数 治疗前 治疗后 t值 P值轻中度黄疸组 60 282.68±22.07 150.52±35.79 25.008 0.000重度黄疸组 60 387.93±64.47 162.62±67.01 34.294 0.000

表3 观察组治疗前后NT-proBNP 水平变化比较() 单位：ng/L

表3 观察组治疗前后NT-proBNP 水平变化比较() 单位：ng/L

组别 例数 治疗前 治疗后 t值 P值轻中度黄疸组 60 1 769.40±1 298.34 568.53±322.21 8.001 0.000重度黄疸组 60 7 288.77±7 420.57 977.40±642.83 6.761 0.000

2.3 观察组NT-proBNP、cTnI、Cystatin C与TBiL的相关性分析 经Pearson相关性分析显示，观察组NT-proBNP、cTnI、Cystatin C与TBiL均呈正相关关系(r＝0.613，0.495，0.423，P均＜0.05)。另外NT-proBNP与cTnI也呈正相关(r＝0.616，P＝0.000)。

2.4 观察组预后不良事件的发生率比较 予观察组患儿急性期积极完善头MR检查，结果轻中度黄疸组有1例患儿(诊断为新生儿ABO溶血病)头MR提示急性胆红素脑病，重度黄疸组有5例头MR提示急性胆红素脑病；轻中度黄疸组发生心肌损害的有2例，重度黄疸组有14例。轻中度黄疸组2种预后不良事件的发生率是5%，重度黄疸组2种预后不良事件的发生率是31%，经χ2检验，差异有统计学意义(χ2＝4.545，P＝0.033＜0.05)。

3 讨论

高胆红素血症是新生儿的常见疾病之一，发病率高，严重的新生儿高胆红素血症不仅会导致胆红素脑病，造成神经系统的永久性损害，而且还可以对心、肝、肾、肺等重要器官及血液、免疫等系统造成不同程度的损伤[6-7]。对于高胆红素血症患儿各器官损伤严重情况的早期评估，早期干预及时治疗，显得尤为重要。脑钠肽(BNP)是一种由32个氨基酸组成的多肽[8]，外周血中60%的BNP由心室分泌。pre-proBNP将在心肌细胞内加工后裂解成脑利钠肽前体(proBNP)和1个信号肽，在分泌过程中或进入血液后proBNP再次分解为具有生物活性的BNP和无生物活性的N端片段(NT-proBNP)进入血液循环[9-10]。所以测定外周血中NT-proBNP的水平能够反映BNP的表达水平。目前已有研究发现NT-proBNP在新生儿心衰，败血症，新生儿肺动脉高压，新生儿动脉导管未闭中明显增高[11]。本研究发现在高胆红素血症新生儿中NT-proBNP呈高表达。重度黄疸组NT-proBNP明显高于轻中度黄疸组及对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。予观察组治疗后，NT-proBNP随着胆红素的下降而降低。相关性分析表明，NT-proBNP与胆红素呈正相关(r＝0.613，P＜0.05)。

间接胆红素具有脂溶性，严重高胆红素血症时，能够进入心肌细胞膜，改变细胞膜的通透性，使心肌细胞水肿，造成心肌细胞损伤，同时可能干扰心肌细胞的能量代谢以及氧自由基堆积等机制，造成心肌细胞损伤[12]。也有研究表明，高胆红素血症能够导致血液流变学改变，引起全血黏度增加，血流减慢，造成心肌细胞缺氧缺血损伤[13]，心肌局部暂时性缺血使心室壁应力增加，进而使心室心肌细胞合成或者释放BNP[14-15]。新生儿心肌代偿功能差，心肌损伤后可导致脑灌注量减少，加重脑损伤。Goetze等[16]研究也表明心肌缺氧可调节心室BNP的基因表达，使血浆BNP和NT-proBNP浓度升高。cTnI只存在于心肌细胞，大部分以复合物形式存在于心房肌和心室肌细胞的胞质中，只有3%的cTnI游离于心肌细胞的胞质内，在心肌细胞膜完整的情况下，cTnI不能透过细胞膜进入血循环，而当心肌损伤时，cTnI就会释放入血，cTnI已成为心肌细胞损伤敏感性和特异性最强的标志物之一[17-18]。本研究发现cTnI与NT-proBNP呈正相关，都随着黄疸的加重而增高。另外，由于肾血流量大，血液中的胆红素可随血流沉积到肾脏，影响细胞能量代谢及局部血液循环，使肾小球功能受损，肾小管上皮细胞发生变性，肾脏受损后影响NT-proBNP 在肾脏的排泄，所以检测外周血中NT-proBNP呈高表达，可以间接反映肾脏受损情况。有研究表明Cystatin C可作为新生儿高胆红素血症相关肾损伤的检测指标[19-20]。本研究也提示，随着胆红素的增高，Cystatin C明显增高，黄疸越严重提示肾脏损伤越重，NT-proBNP也呈高表达。

本文通过对不同严重高胆红素血症患儿的2种预后不良事件发生率的比较，可以看出重度黄疸组NT-proBNP水平明显高于轻中度黄疸组，且重度黄疸组2种预后不良事件的发生率也明显高于轻中度黄疸组，差异有统计学意义(χ2＝4.545，P＝0.033＜0.05)，所以我们可以通过早期检测外周血NT-proBNP水平，评估高胆红素血症患儿脏器损伤程度，间接预测预后不良事件的发生率。

综上所述，NT-proBNP在新生儿高胆红素血症患儿中呈高表达，黄疸程度越重，NT-proBNP增高越明显，可以早期检测NT-proBNP水平，评估高胆红素血症患儿心脏及肾脏损伤程度，NT-proBNP可作为判断高胆红素血症患儿预后的参考指标。