血栓通注射剂不良反应的meta分析

贵阳中医学院第一附属医院，贵州 贵阳 550001

血栓通注射剂为采用三七主根为原料、主要成份为三七皂苷的注射剂，该药有活血祛瘀，通脉活络的功效，可扩张血管，改善血液循环。常用于心脑血管、神经系统、眼科、骨科等疾病。但是随着其临床的广泛应用，不良反应也不断增多。其常见的不良反应有皮疹、发热、出血倾向、寒颤等，涉及皮肤及其附件系统、呼吸系统、中枢神经系统等[1]。研究采用meta分析的方法，对血栓通注射剂在临床试验中发生的不良反应进行汇总分析， 以期为血栓通注射剂的安全性进行评价，为该药的临床安全使用提供可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 研究类型为随机对照试验(RCT)、病例对照研究、队列研究和观察性研究；文种限中英文；研究对象是血栓通注射剂的用药患者，不限年龄，性别疾病种类；以血栓通注射剂为受试药物，用药方法为静脉滴注、静脉注射或肌肉注射，单用或与其他药物联合使用；结局指标报告了不良反应/事件发生率或提供可统计不良反应/事件发生率的数据；明确描述了是由血栓通注射剂引起的不良反应，如皮疹、瘙痒、恶心呕吐、头痛头晕、过敏反应等。

1.2 排除标准 干预措施受其他药物干扰而无法判断不良反应归属；对不良反应发生情况未进行描述；资料不完整而导致无法分析；短篇报道；综述；动物试验；药物基础研究等。

1.3 检索策略 计算机检索 Pubmed，Embase，the Cochrane Library，CNKI，VIP和Wanfang。各个数据库检索时间均为建库时间至2018年11月26日采用。以主题词和自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括“血栓通”、“血栓通注射液”、“注射用血栓通”、“副作用”、“安全性”、“不良反应”、“不良事件”等；英文检索词：“Xueshuantong injection”、“ADR”、“Adverse drug reaction”、“Side effect”、“Toxicity”、“Safety”、“Tolerabilit”等。

1.4 资料提取 由两位研究者独立提取资料，然后交叉核对，如有分歧，则通过协商或由第三位研究员协助解决，信息不全时联系文献作者咨询，仍未获得信息时记为不清楚。根据不良反应相关情况确定的提取项目有：一般资料人口学特征(年龄、性别构成)、受试者特征(例数)、基线情况、适应证、干预措施(药物名称、剂量、给药次数、给药方法)、结果数据(各组患者不良反应发生人数及发生数及发生率、疗程、数据丢失情况)。

1.5 质量评价 采用Rev Man 5.3软件对纳入的文献进行偏倚风险评估，评价其质量。评价的主要内容包括:随机分配序列的生成; 分配隐藏;对受试者、研究人员实施盲法;对结局评估者实施盲法;结果数据不完整;选择性报告;其他偏倚。根据以下标准进行偏倚风险评估：“Low risk”表示低偏倚风险；“High risk”表示高偏倚风险； “Unclear risk”表示文献对偏倚评估未提供足够的或不确定的信息。

1.6 统计学方法 对被纳入研究的文献资料的不良反应例数及总例数进行提取，采用Rev Man 5.3软件对计数资料进行综合分析。以危险比(OR)及95%CI来进行数据的统计；采用漏斗图检验所纳入的研究文献是否存在发表偏倚。采用χ2检验的方法来检验各研究间的统计学异质性，当各研究间不存在异质性时(P≥0.10，I2≤50%)采用固定效应模型进行数据统计分析；当各研究间存在异质性情况(P<0.10，I2>50%)采用随机效应模型进行数据统计分析，并分析异质性产生的原因。

2 结果

2.1 文献检索流程 初步检索出与血栓通注射剂有关的文献1952篇，其中：中国知网(CNKI)335篇、维普数据库(VIP) 254篇、万方数据库(Wangfang) 1244篇、Pubmed 10篇、Embase46篇、 Cochrane Library 63篇。剔除重复文献538篇，通过阅读题目和摘要排除1151篇，阅读全文后排除232篇，最终纳入符合标准的31篇(项)RCT，文献检索的具体流程图如图1所示。合计1782例患者[2-32]，其中血栓通注射剂组1382例，对照组1398例。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究基本特征 从纳入分析的31篇文献中提取出以下内容：作者、发表年限、适应症、用药剂量及疗程、生产厂家、对照组和试验组组中不良反应发生的例数及总例数、不良反应的症状，最终提取出患者共2780例，其中血栓通组1382例，对照组1398例，其基本情况见表1、表2。

2.3 纳入研究基本信息及方法学质量评价结果 ①随机分配方案的产生：13篇采用随机数字表法，13篇随机分配方法不清楚，5篇未提及任何与随机有关的内容和方法；②隐蔽分组：31篇不清楚；③对患者和医生实施盲法：1篇采用单盲，30篇不清楚；④对结果评价实施盲法：31篇不清楚，文章并未提及；⑤不完整的结果数据：31篇无不完整结果数据 ；⑥选择性的结果报告：31篇均为非选择性的结果报告；⑦其他偏倚：31篇均不存在其他类型偏倚情况。由此可知纳入文献的质量不高，如图2所示。

表1 纳入Meta分析的临床研究的一般情况

表2 纳入 Meta 分析的临床研究的不良反应症状和血栓通注射剂生产厂家

2.4 发表偏倚 按入选文献的报道数据绘制漏斗图(如图3所示)。结果显示， 图形以OR值0.78 为中心，样本大部分集中在左右上侧，较为对称，可知所纳入文献基本不存在发表偏移。

2.5 血栓通注射剂不良反应发生率 血栓通注射剂组不良反应发生率13.17% (182/1382) 低于对照组17.53% (245/1398) 。其中不良反应主要表现为皮肤及其附件损害(面色潮红、皮疹、瘀斑、瘙痒、输液部位刺激等)、消化道系统反应(恶心、呕吐等)、神经系统反应(发热、寒颤、头晕、头痛、眩晕等)、牙龈出血、口干，严重者有肝肾损害、心慌、胸闷、血压异常等反应。Meta分析结果显示，研究之间存在异质性 (P<0.0001，I2= 73% )，应采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，血栓通注射剂不良反应发生率的合并分析效应为[RR=0.88, 95%CI(0.62,1.26)，P=0.50]，菱形处于中间线的左侧。经Z检验，观察组和对照组之间的不良反应发生率无统计学差异 (P>0.05) 。如图 4所示。敏感性分析排除3篇质量较低的文献后，结果稳定性较好；分别从不同对照措施、不同疗程、不同剂量、不同溶媒进行亚组分析，结果稳定性较好。

3 讨论

近年来血栓通注射剂不良反应的报道层出不穷，其常见不良反应有皮肤及粘膜损份、全身反应、中枢神经系统反应、消化系统反应、呼吸系统反应、心血管损害等[33]。本研究采用 Meta 分析方法对 31 篇文献中血栓通注射剂不良反应情况进行定量综合分析。结果显示，纳入研究的血栓通注射剂患者1382例，产生不良反应 182 例，不良反应发生率为13.17%。多数为一般的不良反应。

3.1 文献质量和发表偏倚及敏感性的分析 研究所纳入的 31篇文献中18篇未描述随机方法，31篇均未描述是否分配隐藏，只有一篇提到了对研究者实行单盲，可能存在选择性偏倚。本研究所纳入资料均为已发表文献，缺乏未发表的资料等证据，外文文献较少，可能存在发表偏倚。有1篇未详细描述不良反应症状，有12篇未说明生产厂家，大部分RCT均100例左右的小样本单中心研究，缺乏大样本、多中心的随机双盲对照试验。本研究通过作漏斗图证实，研究结果的分布呈正态，发表偏倚较小。敏感性分析：在排除 3 个低质量研究后，与未排除前的Meta分析结果进行比较，差异不明显，提示系统评价得出的结果稳定性较好，可信度较高。

3.2 血栓通不良反应发生率的分析 研究对血栓通注射剂的不良反应发生率进行了 Meta分析，同时对不同对照措施、不同用药疗程、不同用药剂量、不同溶媒进行亚组的 Meta分析。结果显示，应用血栓通注射剂进行治疗的患者不良反应发生率较对照组低。亚组分析中，使用10%葡萄糖注射液作为溶媒的发生率较对照组高，其原因可能是溶媒对药物的稳定性造成了影响，但因统计的数据量较小，结果不存在显著性，还需做进一步的研究以证明溶媒的选择对血栓通不良反应的影响。

3.3 异质性产生的原因分析 本研究对31篇文献中血栓通注射剂的不良反应发生率进行Meta分析，结果存在异质性。其异质性产生的原因可能主要来自于对照的药物不同和药物的使用剂量不同，但本次研究纳入的文献对照药物较多，无法对单一对照药物进行亚组分析。高钟丽等[34]对炎琥宁注射液不良反应的发生率进行了Meta分析，发现异质性的产生也和对照药物的不同有关。

目前中药注射剂的临床研究常由于研究区域和技术条件的限制，样本量较小，缺少高质量的随机对照研究，导致纳入meta分析的文献异质性较高。同时，目前已发表的大多随机对照研究的重点为药物的有效性，而药物的安全性研究较少或仅作为次要研究结果进行分析。研究纳入的31篇文献中有2篇专门对血栓通注射剂的不良反应进行了观察，但文章的质量较低，纳入的病例数较少[17,29]。Chunxiao Li[32-33]等联合33家医院对30,884例患者的血栓通注射剂不良反应研究，但该研究仅牵涉我国7个省，且为非随机对照研究。笔者用 Meta分析的方法对该药的不良反应加以评价，为血栓通注射剂安全性再评价的研究以及临床应用提供可靠的证据。但因纳入研究的文献质量仍有待提高，评价结果存在一定的异质性，期待更多设计严谨的多中心随机双盲对照试验。