乳腺原发性软组织巨细胞肿瘤一例及文献复习

李雅瑜 耿艳华

软组织巨细胞肿瘤（giant cell tumour of soft tissue，GCT-ST）是一种原发于软组织而形态学及免疫组化类似于骨巨细胞瘤的一类肿瘤，非常罕见，而发生在乳腺的GCT-ST 更为罕见。国内外文献报道不足10 例，现将笔者所见的1 例乳腺GCT-ST 报道如下。

1 临床资料

患者女性，68 岁。3 周前体检B 超示“左乳结节伴钙化，BI-RADS 4A 类。”至浙江中医药大学附属中西医结合医院就诊。当时患者无局部疼痛，无畏寒发热，无皮肤红肿，无乳头溢血溢液。查体左乳外上象限可及一大小约1.5cm×1.0cm 肿块，质硬，边界欠清，活动度欠佳，与胸壁无粘连，左侧腋下无淋巴结肿大。予穿刺活检病理示“纤维组织中见异物巨细胞反应伴钙盐沉积及骨化，建议完整切除病变送检。”遂拟行手术，术中见：肿块位于乳腺组织内，大小约1.0cm×0.8cm，质硬，砂砾样，边界欠清。术中送冷冻，冷冻快速诊断为“左乳异物肉芽肿伴钙化骨化，具体待常规”。石蜡切片诊断为软组织巨细胞瘤伴化生性骨形成。

2 病理检查

2.1 大体检查（左乳肿块）已剖带脂肪的肿块一个，大小：3cm×2cm×1.5cm，切面见一多结节状肿块，大小1cm×1cm，色灰黄灰粉，无包膜，界限不清，质硬，伴钙化。常规全部取材。镜下观察：低倍镜下见肿块呈多结节状并被玻变纤维结缔组织分割，可见化生性骨形成（见插页图1）。肿瘤主要由破骨细胞样的多核巨细胞和单核细胞组成（见插页图2），细胞形态温和，缺乏核异型性、多形性。单核细胞核圆或卵圆，有时胖梭形，泡状核。破骨样多核巨细胞的核与单核细胞相似，核数几个至数十个不等。

图1 肿瘤被玻变纤维结缔组织分割呈多结节状，伴化生骨形成（HE 染色，4×10）

图2 肿瘤主要由破骨细胞样的多核巨细胞和单核细胞组成（HE 染色，20×10）

2.2 免疫组织化学染色结果 CD163（破骨样多核巨细胞+），P63（-），Ki67（2%+），CK（-），S100（-），CK7（-）。

2.3 病理诊断 软组织巨细胞瘤伴化生性骨形成。

3 讨论

GCT-ST 是一类非常罕见的肿瘤。最先在1972年由Slam 和Sissons 提出，他们报道了10 例原发于软组织但形态学类似骨巨细胞瘤的一类肿瘤，并认为是良性[1]。同年Guccion 等[2]描述了32 例富于破骨巨细胞的这类肿瘤，而这些肿瘤具有侵袭性的组织学表现和生物学行为，但后来人们发现这些肿瘤与当时公认的“恶性纤维组织细胞瘤”相似。目前GCTST 被认为是低度恶性潜能的一类肿瘤，WHO 2013版将其归类到所谓纤维组织细胞性肿瘤（so-called fibrohistiocytic tumours）中间型（偶见转移型），并定义为：原发于软组织，其临床和组织学表现类似于骨的巨细胞肿瘤，很少转移。其同义词有：软组织破骨细胞瘤、有低度恶性潜能的巨细胞肿瘤[3]。

3.1 临床病理特点 据文献报道，GCT-ST 的发生部位多为四肢、躯干及头颈部浅表软组织[4]。常位于皮下或累及皮肤或浅表筋膜、深部软组织。发生于乳腺的GCT-ST 表现为位置浅表局限且不固定的肿块，与胸肌无粘连，可以被外科手术局部切除，不伴有腋窝淋巴结肿大[5]。大体上表现为结节状、实性、红棕色肿块，切面砂砾感，境界清楚。镜下结节由胶原纤维分割，内为核圆形或椭圆形的单核细胞及多核破骨细胞样巨细胞构成，破骨细胞样多核巨细胞的核与单核细胞类似。多核巨细胞核可达数十个。核分裂象可见，1～30 个/10HPF。肿瘤细胞缺乏异型性、多形性，无瘤巨细胞，坏死罕见。约半数病例可见化生骨形成。免疫组织化学表型方面，多核巨细胞CD163或者CD68 强阳性，而单核细胞仅少数弱表达，肿瘤细胞一般不表达CK 和S-100，偶尔可出现局灶阳性。以上特点与本例均相符。关于GCT-ST 的来源目前尚无定论，破骨样巨细胞是否代表肿瘤的一种不寻常的反应或肿瘤分化的多样性，即是否为上皮细胞性或组织细胞源性还有待研究。未分化的间充质细胞、上皮细胞、组织细胞都可能是破骨样巨细胞的来源。多数研究通过光镜、电镜和免疫组织化学观察，骨外破骨样巨细胞为单核巨噬细胞系统起源，具有分化为多核细胞的能力[6]。Gaspar 等[5]通过电镜观察到肿瘤中的单核细胞胞浆内有大量溶酶体颗粒，表明单核细胞来源于单核-巨噬系统。同时，电镜下还发现了肥大细胞及嗜酸粒细胞与单核细胞的细胞膜有表面接触。虽然此种现象目前意义尚不明确，但这可能为进一步的研究提供了新思路。

3.2 鉴别诊断 该病主要与可能发生在乳腺的其他含有巨细胞的肿瘤进行鉴别，包括：（1）乳腺化生性癌（metaplastic carcinoma of breast）：以肿瘤性上皮向鳞状细胞和（或）间叶成分分化为特征，间叶成分包括梭形细胞、骨细胞和横纹肌细胞等，也可伴有破骨细胞样巨细胞。化生性癌可由非特殊类型乳腺癌和化生成分混合构成，也可完全由化生成分构成。本例经充分取材未发现上述肿瘤成分且上皮标记阴性可鉴别。（2）伴破骨细胞样巨细胞的乳腺癌（mammary carcinoma with osteoclast-like giant cells）：除破骨细胞外还有乳腺癌的成分，同样此例缺乏上皮成分分化并且免疫组化上皮标记阴性可排除。（3）乳腺骨肉瘤（mammary osteosarcoma）或乳腺恶性叶状肿瘤伴有骨肉瘤分化（osteosarcomatous differentiation in phyllodes tumors）：两者文献报导均较少，较为罕见。乳腺恶性叶状肿瘤可出现多种异源性成分，恶性叶状肿瘤出现骨肉瘤分化时，间质中的骨肉瘤成分可占25%～100%。由于实际取材的局限性，很可能一部分文献报道的乳腺骨肉瘤病例其实是含有骨肉瘤成分的恶性叶状肿瘤[7]。而骨肉瘤中的富于巨细胞类型极易误诊为骨巨细胞瘤。镜下也表现为大量破骨细胞样巨细胞和单核细胞，并可见肿瘤骨形成。但巨细胞分布不均，部分单核细胞有异型，可见核仁，并可见较多病理性核分裂。充分取材并仔细寻找异型细胞可助鉴别[8]。（4）伴有巨细胞的未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma with giant cell）：过去称伴有破骨细胞性巨细胞的恶性纤维组织细胞瘤亚型，现在认识到这种形态可见于多种类型的肿瘤[3]。Guccion 等[2]报告的32 例中称之为软组织恶性巨细胞瘤的肿瘤后经研究部分应划归在恶性纤维组织细胞瘤里。肿瘤中的单核细胞有无明显异型性及多形性是两者主要的鉴别点[4]。（5）结节性筋膜炎（nodular fasciitis）：发生于乳腺的结节性筋膜炎非常罕见，但查阅文献亦可见个别报道，肿瘤以梭形细胞为主，伴有少量多核巨细胞及单核样细胞，可伴有骨化生（骨化性筋膜炎）。多核巨细胞与破骨样巨细胞相比体积较小，核数目也较少。流式细胞分析发现结节性筋膜炎中的梭形细胞为二倍体核型。细胞遗传学分析发现其染色体可出现异常，新近研究发现结节性筋膜炎有USP6 基因重排的染色体易位[9]。（6）丛状纤维组织细胞瘤（plexform fibrohistiocytic tumors，PFHT）：肿瘤由梭形纤维母细胞样细胞、组织细胞样细胞及破骨细胞样细胞混合组成并排列成丛状，很少出现骨化，但某些区域形态与GCT-ST 相似，活检标本可能会造成误诊[4]。此外，破骨细胞样巨细胞尚需要与肉芽肿性巨细胞、多核癌巨细胞和多核间质巨细胞等鉴别。

3.3 生物学行为 多数研究认为，位于筋膜下的肿瘤更倾向于发生远处转移，而浅表的肿瘤较少发生转移[2]。无明显核异型性或多形性的GCT-ST 预后较好，极少局部复发或转移[1]。Oliveira 等[10]报道的22 例GCT-ST 中经手术治疗后随访16 例，其中仅1 例出现局部复发和肺部转移并死亡。Gaspar 等[5]分析3 例文献报道的乳腺GCT-ST，2 例为良性过程，随访未发现转移，1 例为May 等[11]报道因乳腺外伤起病，完整切除肿块病理诊断GCT-ST，一年后影像学检查发现肺有转移灶，随即死亡。该例病理特点为核分裂5个/10HPF，单核细胞Ki-67 阳性率35%，单核细胞和破骨巨细胞仅轻度多形性。但此例最终无尸检也未对肺部肿瘤进行组织学评估，不过在最初乳腺GCTST 手术时未发现肺部影像学异常依据，故此作者认为肺部原发可能性小，倾向于转移性。

3.4 治疗与预后 治疗上宜采取局部广泛切除。局部复发率为12%～24%，切除不充分的肿瘤很容易局部复发。极少数病例可发生远处转移。对于发生于乳腺者，首选局部切除，无需清扫腋窝淋巴结，长期随访是必要的，因为有局部复发的可能。至于是否有其他相关具体治疗措施或预后有利因素，目前尚未见报道，且未发现对肿瘤转移有提示作用的临床病理因素[3]。