注射用丹参多酚酸盐致新的不良反应1例

毕铁琳，李 忻，于 倩

(吉林大学中日联谊医院 药学部，吉林 长春130033)

1 临床资料

患者，女性，61岁，因间断性喘息1个月，加重3天于2018年11月3日入院。既往冠心病病史15年；支气管扩张病史4年；茶碱类药物过敏史；否认高血压、糖尿病病史。入院查体：急性病容，颈静脉充盈，口唇发绀，体温 35.6℃，血压128/79 mmHg，呼吸24次/min，脉搏70次/min，桶状胸，叩诊过清音，双肺可闻及吸气末湿罗音，右上肺可闻及少许干鸣音，余查体未见明显异常。辅助检查：心脏彩超示：EF：64.9%，主动脉硬化，左室舒张功能减低，左室收缩功能正常，二尖瓣返流(轻度)。胸部CT示：右肺中叶、下叶内基底段及左肺上叶前段、下舌段、下叶诸基底段支气管扩张伴炎症可能性大；双肺上叶前段及右肺下叶背段钙化灶；右肺下叶前基底段磨玻璃影；双侧胸膜局限性增厚。心电图：不正常心电图，心肌缺血。血气分析：pH 7.45，PO286 mmHg，PCO237 mmHg，肺功能报告示：吸入后FEV1%FVC 72.31%。提示：中度阻塞性通气功能障碍，支气管舒张试验阴性(-)。胸腔彩超示：左侧胸腔少量积液。入院后明确诊断为“慢性阻塞性肺疾病 中度 急性加重期、双肺支气管扩张症、冠状动脉性心脏病 不稳定性心绞痛、心功能II级”。治疗方案如下：①患者年龄大，有反复咳嗽、咳痰，气短症状，且有支气管扩张病史，入院前曾使用抗生素，不能除外铜绿假单胞及阴性杆菌感染，故给予碳青霉烯类药物，美罗培南1.0 g每8 h静点。同时给予氨溴索化痰治疗，②患者有氨茶碱过敏史，故暂不给予茶碱静点，患者明确COPD病史，加用布地奈德、沙丁胺醇雾化吸入治疗。③患者心电图示心肌缺血，给予丹参多酚改善循环、左卡尼汀营养心肌等对症治疗。④患者有支气管扩张及慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病，故给予胸腺五肽调整免疫力治疗。同时提检相关检查，D-二聚体定量(急诊) ：0.61 μg/ml。高于正常值。心肌肌钙蛋白(急诊)：肌酸激酶46.07U/L。离子、肾功、糖(急诊)：血糖(干化学)7.29 mmol/L，肌酐(干化学)50.35 μmol/L。具体治疗药物如下：美罗培南粉针1.0 g + 0.9% NS 100 ml，bid，ivgtt；氨溴索注射液4 ml + 0.9% NS 50 ml，bid，ivgtt 。注射用丹参多酚酸盐0.2 g+0.9% NS 250 ml，qd，ivgtt；核糖核酸II粉针200 mg+5%GS 250 ml，qd，ivgtt；布地奈德混悬液吸入剂4 ml，bid，uf；沙丁胺醇雾化吸入溶液2.5 mg，bid，uf；胸腺五肽粉针10 mg+0.9% NS 1 ml，qd，ih；阿司匹林肠溶片 100 mg，qd，po。

患者因冠心病使用注射用丹参多酚酸盐活血化瘀，用药时间为2018年11月4日至2018年11月5日。于11月5日13：50 min静脉滴注丹参多酚酸盐(上海绿谷制药有限公司，批号(17050524)，10 min后出现周身不适，伴心悸，四肢“发抖”，血压升高。查体：意识清楚，能正确回答问题，颜面潮红，无颈项强直，立即给予心电，血压、呼吸、血氧饱和度监测，显示：脉搏：96次/min，呼吸：21次/min，血压：196/112 mmHg，血氧饱和度：96%，双下肺可闻及吸气末湿罗音，腹软，无压痛、反跳痛及反跳痛，四肢肌力、肌张力正常，无病理反射征。

立即停用该药，并给予硝苯地平片10 mg舌下含服降压，观察病情变化。此后患者上述症状明显好转，监护示生命体征平稳，但仍有肢体麻木、发抖症状，建议神经科会诊，家属拒绝。于17时38分患者血压示149/79 mmHg，18时39分患者自述症状好转。其后恢复使用美罗培南粉针及氨溴索注射液，均未出现不适症状。第2日查体：体温 35.5℃，血压118/75 mmHg，呼吸19次/分，脉搏92次/分，血压恢复至正常范围。

2 讨论

2.1 关联性评价

本例患者因慢性阻塞性肺疾病急性加重期入院，既往冠心病病史15年；支气管扩张病史4年；茶碱类药物过敏史；无高血压、糖尿病病史。在使用注射用丹参多酚酸盐第2天出现周身不适，伴心悸，四肢“发抖”，颜面潮红、血压升高等不良反应，停药及对症处理4 h后，症状缓解；1天后患者痊愈。

该患者周身不适症状的出现与静滴注射用丹参多酚酸盐存在时间关系，为用药后10 min发生，且停药后症状逐渐好转，并于次日血压降至正常范围，恢复使用其它治疗药物后均未出现不良反应。根据诺氏(Naranjo’s)评估量表，该患者得分+ 5分，关联性评价为很可能[1-3]。

2.2 不良反应发生机制与类型

注射用丹参多酚酸盐的药品说明书中所述不良反应包括头晕、头昏、头胀痛、谷丙转氨酶升高；相关文献中提及，其目前已知的不良反应主要存在于皮肤及附件损害，如皮疹、瘙痒；全身性损害，如发热、寒战、四肢冰冷、疼痛、全身抖动、呼吸急促、黑蒙、过敏性紫癜；心血管系统损害，如胸闷、心悸；以及其它损害，如口唇红肿麻木、口唇发绀、牙龈出血、血小板减少[4,5]。本病例中出现的心悸、四肢发抖，是说明书中未记载的不良反应，但文献中有所提及；而颜面潮红、血压升高，说明书中未提及且尚无文献报道，为新的不良反应。

注射用丹参多酚酸盐所致的不良反应中，既有速发型的，最快为用药3 min后出现；也有迟发型的，最慢为连续用药19天后出现[6]。该患者应用注射用丹参多酚酸盐第1日无不适症状发生，但于第2日用药10 min后，出现不良反应，应属于迟发性不良反应。

分析可能导致该不良反应的原因，包括以下几方面。注射用丹参多酚酸盐是将丹参提取浓缩后制得，丹参中的主要成分为丹参乙酸镁，高达80%，除此之外，还包含不同含量的丹参素钾、紫草酸镁、迷迭香酸钠、丹参乙酸二钾、异丹参乙酸二钾等成分,其成分复杂，易引起未知的不适症状发生[7]。中药注射液中所含鞣质较难清除，可与血浆蛋白中的氨基酸结合，诱发全身性变态反应。本例患者入院后，与注射用丹参多酚酸盐的合并用药共7种。出现不良反应时，需排除是否与药物之间相互作用有关，说明书中并未注明可能与之发生相互作用的药物有哪些，但文献中有所提及，如与华法林、阿司匹林联用会增加出血风险[8]。目前尚无联合用药后引起心悸，四肢发抖，颜面潮红、血压升高等不良反应的报道。 该病例中注射用丹参多酚酸盐是中药注射液，在与其它药物续接时，未冲管。临床上由于中药注射剂成分较复杂，为避免注射器中的残留药物与后续药物直接接触后诱发不良反应，或产生气泡、沉淀、变色等化学变化，应采用溶媒冲管后再进行续接。

综上所述，鉴于注射用丹参多酚酸盐可导致多种不良反应，临床医护人员在应用前，应先明确用药指征，规避配伍禁忌，询问患者过敏史及家族史；应用过程时，应注意对患者病情的监护，同时，建议药品生产厂家及时完善药品说明书。