原发性开角型青光眼视盘损伤可能度分级与光学相干断层扫描一致性研究△

刘擘 李佳孟 孟素坤 付玮 李书珊 洪颖 张纯

原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)起病隐匿，是青光眼最常见的类型，针对POAG的检查可分为结构检查与功能检查，其中结构检查可识别视盘视杯形态、视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)变薄等早期特征性改变，对诊断具有重要价值。眼底照相是结构检查的经典方法，具有成本低廉等优点[1-2]。Spaeth等[3]提出的视盘损伤可能度(disc damage likelihood scale，DDLS)视盘损伤分级法首次结合视盘直径对盘沿形态分析，参考最窄点盘沿宽度和同一径线视盘直径之间的比值，准确性高，但需专家阅片，存在工作量大、主观性强的缺点。光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)常作为POAG结构的辅助检查，可通过OCT仪器自带数据库将患者RNFL厚度与数据库内同龄正常人RNFL厚度进行对比，用颜色编码各分区后自动生成报告，具有客观、简便和准确性高的优点[4]，但设备成本高，难以在基层医院普及。近年来基于眼底照相的人工智能读片系统快速发展，为基层自动化诊断提供了新可能，故验证眼底照相能否作为单一方法诊断POAG意义重大。本研究探究POAG患者眼底照相DDLS分级与OCT是否具有一致性，通过分析DDLS分级与RNFL厚度一致性，并补充视野检查以探究结构和功能的关系，探索眼底照相作为单一诊断方法的可能性，进一步为自动化眼底照相的诊断意义提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用回顾性分析，通过北京大学第三医院伦理委员会批准，连续收集2014年1月至2018年7月就诊于北京大学第三医院眼科中心的确诊为POAG的患者78例(144眼)资料，其中男34例62眼，女44例82眼，年龄15～83(56.82±17.88)岁。

1.2 纳入与排除标准纳入病例包括具有同期(1个月内)眼底照相和OCT检查结果的POAG患者。所有患者诊断明确，具备诊断POAG所需的视野等特殊检查结果，POAG诊断标准遵循美国眼科学会(AAO)临床指南：(1)POAG患者眼压>21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，眼底有青光眼的特征性改变和(或)视野出现青光眼性损害，房角开放；(2)正常眼压性青光眼，眼压<21 mmHg，眼底有青光眼的特征性改变和(或)视野出现青光眼性损害，房角开放[5]。排除标准：经Goldmann压平眼压计、裂隙灯显微镜、房角镜和直接检眼镜检查发现的外伤、葡萄膜炎、剥脱综合征、色素分散综合征及其他可引起视神经损伤或视野缺损的局部与全身性疾病的患者。

1.3 检查方法采用彩色眼底照相机(Carl Zeiss Meditec AG，Jena，德国)进行眼底照相，采用谱域OCT(Spectral-domain optical coherence tomography，HEIDELBERG ENGINEERING GmbH，Heidelberg，德国)进行眼后节OCT检查。视野检查采用Octopus 900全视野计(Haag-Streit，瑞士)和Humphrey750i全自动视野计(Zeiss，德国)进行。

1.4 数据采集分析符合纳入标准的POAG患者资料，眼底照相由研究者随机编号后交给两名青光眼专科医师，分别对眼底照相进行DDLS分级，见图1A，将视盘形态分为0a、0b、1～7级，共9个等级。当两名专科医师分级结果不同时协商讨论解决，采集患者眼底照相DDLS分级结果数据。OCT报告按视盘方向分为鼻侧、鼻上侧、鼻下侧、颞侧、颞上侧、颞下侧与平均值，并采集RNFL厚度数值，见图1B。以仪器预设的年龄矫正正常人群数据库为标准，将各方向RNFL厚度变薄情况按报告颜色分为“绿色”“黄色”“红色”，三种颜色分别表示为“正常”“临界”“异常”。同时，检索符合纳入标准患者的同期视野检查平均缺损(mean defect，MD)值，采集Octopus 900全视野计和Humphrey750i全自动视野计报告的MD值，见图1C，并按照H-P-A分级方法以MD值绝对值(以下简称为MD值)“0～6 dB”“>6～12 dB”“>12 dB”为界，将视野缺损程度分为“轻度”“中度”“重度”[6]。

图1 研究涉及检查方法举例。A：眼底照相结果；B：Heidelberg谱域OCT报告视盘分区示意图(左眼)；C：视野图(左眼)

1.5 统计学方法数据采用SPSS 20.0统计学软件进行分析，以均数±标准差描述计量资料，通过Friedman检验分析各方向RNFL厚度变薄程度的差异，通过Spearman相关分析对DDLS分级结果与OCT报告中RNFL厚度进行相关性分析，通过Kendall’stau-b相关系数分析对视野缺损程度与OCT报告中RNFL厚度及眼底照片DDLS分级进行相关性分析。

2 结果

2.1 患者DDLS分级、RNFL厚度及视野MD值分级特点144眼患者中DDLS分级为(3.72±1.96)级(0a～7级)，见表1。

144眼中93眼通过Octopus 900视野计进行测量，MD值为(10.92±6.32)dB，其中视野缺损程度轻度23眼，中度35眼，重度35眼；另有51眼通过Humphrey视野计进行测量，MD值为(9.23±6.99)dB，其中视野缺损程度轻度21眼，中度17眼，重度13眼。二者总计视野缺损程度轻度44眼，中度52眼，重度48眼。

144眼患者RNFL厚度为(67.42±18.33)μm，按变薄程度划分正常33眼，临界15眼，异常96眼。其中各方向RNFL平均厚度及变薄程度见图2。采用Friedman检验分析各方向RNFL厚度变薄程度，结果显示，视盘不同方向的RNFL厚度变薄程度差异有统计学意义(χ2=170.427，P<0.001)，视盘颞上侧与颞下侧的RNFL厚度变薄程度均显著高于其他方向(均为P<0.001)，颞上侧与颞下侧之间差异无统计学意义(P=0.213)。

图2 视盘各向RNFL平均厚度变薄程度。视盘各向RNFL平均厚度如下：鼻侧(47.45±18.50)μm，颞侧(63.68±21.65)μm，鼻上侧(76.31±24.38)μm，颞上侧(89.73±31.25)μm，鼻下侧(70.14±22.00)μm，颞下侧(80.74±42.27)μm

2.2 患者DDLS分级与RNFL厚度相关性患者各DDLS分级对应视盘旁RNFL厚度见表1。通过Spearman相关性分析对DDLS分级与各方向RNFL厚度进行相关性分析，见图3。DDLS分级与各方向RNFL厚度均有显著的负相关性(均为P<0.05)，其中DDLS分级与整体平均RNFL厚度的相关性最强(ρ=-0.585，P<0.001)，与鼻下侧、颞上侧、颞下侧、颞侧、鼻上侧RNFL厚度相关性依次降低(ρ=-0.549、-0.529、-0.528、-0.424、-0.380，均为P<0.001)。与鼻侧RNFL厚度相关性最弱(ρ=-0.185，P=0.027)。

2.3 DDLS分级与视野缺损程度相关性患者各DDLS分级对应视野缺损程度关系见图4A。通过Kendall’stau-b相关系数分析对DDLS分级与视野缺损程度进行相关性分析，发现二者有较强的正相关性(Kendall’sτ-b=0.406，P<0.001)。

不同视野缺损程度下，各方向RNFL变薄程度情况见图4B。通过Kendall’stau-b相关系数分析对视野缺损程度与各方向RNFL厚度进行相关性分析，见表2，发现视野缺损程度与各方向RNFL厚度均有显著的负相关性(均为P<0.001)，其中视野缺损程度与整体平均RNFL厚度的相关性最强(P<0.001)，与颞上侧、颞下侧、颞侧RNFL厚度相关性依次降低(均为P<0.001)。

表1 不同DDLS分级患者视盘旁RNFL厚度及变薄情况

DDLS分级眼数/百分比平均RNFL厚度值/μm绿色/眼黄色/眼红色/眼0a2/1.4%109.50±0.712000b2/1.4%79.00±0.00020114/9.7%80.36±15.861004223/16.0%75.35±13.697412340/27.8%74.28±15.1210723412/8.3%57.75±17.660210516/11.1%58.81±10.601015618/12.5%53.22±15.572016717/11.8%53.53±15.381016

图3 DDLS分级与各向RNFL厚度相关性。ρ值代表对应方向RNFL厚度与DDLS分级的Spearman相关系数，其中鼻侧的 P=0.027，其余均为P<0.001

图4 DDLS分级与视野缺损程度的相关性。A：眼底照片DDLS分级与视野缺损程度的关系；B：各方向平均RNFL厚度异常眼数与MD值的相关性分析。其中，异常眼数定义为OCT对应该方向RNFL厚度为红色的患眼数

表2 各向RNFL厚度及与视野缺损程度的相关性

方向RNFL厚度/μm轻度视野缺损中度视野缺损重度视野缺损相关系数P值鼻侧52.02±15.8751.87±16.8338.48±19.50-0.236<0.001颞侧73.36±10.0866.94±22.9051.27±55.52-0.363<0.001鼻上侧86.75±18.8779.17±23.1763.65±25.00-0.280<0.001颞上侧110.89±26.7190.06±26.7869.98±26.88-0.422<0.001鼻下侧80.95±14.8572.75±22.0857.40±21.72-0.347<0.001颞下侧110.30±33.6676.08±41.5458.71±34.47-0.411<0.001整体平均79.95±11.2669.54±16.0253.63±16.77-0.502<0.001

3 讨论

DDLS分级法是现有眼底照相分级方法中准确性较高的一种，常用于眼科科研，但由于其分级难度及对读片者个人经验的依赖，此方法的普及受到一定限制。随人工智能技术发展，自动化眼底读片的深度学习算法成为近年研究热点。Li等[7]研究证实其具有较高的诊断灵敏度和特异度，提示自动化读片与眼底照相结合可能成为诊断青光眼新的研究方向，推广至我国“分级诊疗”模式中也可降低基层青光眼诊断难度和成本。但因眼底照相能否作为单一方法诊断POAG尚存争议，故需验证其诊断意义。本研究发现眼底照相DDLS分级和OCT检查结果具有一致性，且二者与视野缺损程度均密切相关，具体讨论如下。

既往有关DDLS分级与RNFL厚度相关性的研究多将视盘划分为上侧、下侧、鼻侧和颞侧，有文献报道整体平均、上侧和下侧(尤其是下侧)RNFL厚度与DDLS分级有更显著的相关性[8-9]。本研究采用Heidelberg谱域OCT报告自带的分区方法，进一步细化分区为六分法，将上侧和下侧进一步细分为鼻上侧、颞上侧、鼻下侧和颞下侧，发现DDLS分级与平均RNFL厚度具有显著相关性(P<0.001)，且与鼻下侧相关性最强(P<0.001)，与鼻侧相关性最差(P=0.027)，这一结论与前人研究结果相符[10]。提示我们，POAG患者病情评估方法中DDLS分级与OCT具有较好的一致性，且鼻下侧RNFL厚度可能更具有参考价值，其在POAG诊断中是否具有更高的敏感性有待进一步探究。

POAG患者眼底结构与视功能的变化都来源于视网膜神经节细胞凋亡这一共同病理生理过程，两者随疾病进展表现出相似的恶化趋势，现已有大量研究针对多种结构检查和视野检查的相关性进行分析，目前主流观点是两者在判断POAG病情方面具有一致性[11-12]。本研究功能检查指标采用基于视野缺损程度的视野分级进行统计，视野缺损程度与DDLS分级具有显著的正相关性(均为P<0.001)，与各方向RNFL厚度均有显著的负相关性(均为P<0.001)，其中视野缺损程度在各方向RNFL厚度中与颞上侧相关性最强(均为P<0.001)。这一结果与前人研究相符[10]，从视功能角度支持结构检查对POAG病情判断，增强了结构检查结果的可靠性。

本研究的创新性在于较之前研究纳入患者人数更多，且目标人群均为我国青光眼患者，比国外研究更贴合我国POAG患者群体分布实际情况；同时，既往文献多关注DDLS分级与RNFL厚度均值的一致性，较少涉及不同方向上两者的一致性差异，而本研究不仅将分区进一步细化为六区，并且得出DDLS分级在各方向RNFL厚度中与鼻下侧有最强的相关性。

本研究的局限性在于：(1)样本量较小，尤其在进一步分级后每级患者人数偏少；(2)眼底照相分级由两名医师进行，结果受读片者主观影响较大；(3)补充纳入患者视野信息时，不同患者视野检查包括Humphrey与Octopus视野计两种，因此只能通过MD分级进行统计，如果统一视野检查设备即可对MD值进行统计，提高结果精确性。

综上所述，眼底照相DDLS分级与OCT检查结果具有一致性，进一步提高眼底照相精度，具有较好的应用前景。