强骨胶囊联合降钙素治疗骨质疏松的系统评价

陈伦 祁佳 陶贤

1.上海交通大学医学院附属新华医院药剂科，上海 200092 2.苏州市中西医结合医院，苏州市木渎人民医院骨科，江苏 苏州 215101

骨质疏松(osteoporosis，OP)是指骨骼单位内骨量减少、骨组织结构异常、骨脆性增加的一种疾病[1]。以骨密度降低，骨皮质变薄，骨小梁变小，髓腔增宽为主要特征，最终可发展为骨萎缩。随着人口老龄化，骨质疏松的发病率不断升高[2]。降钙素治疗骨质疏松引起的腰背、髋部疼痛等，取得了一定的效果[3]。中医药治疗骨质疏松亦取得了明显的效果[4]。临床诸多报道中药联合降钙素治疗骨质疏松疗效显著[5-6]。已有临床研究常规治疗基础上强骨胶囊联合降钙素治疗骨质疏松疗效明显[6-7]。笔者收集了强骨胶囊联合降钙素治疗骨质疏松的随机对照试验，对其进行系统评价。

1 材料和方法

1.1 文献检索

检索从建库至2017年4月1日主要中英文数据库。包括PUBMED、Cochrane图书馆、中国知网数据库、重庆维普中文科技期刊数据库和万方数据库。英文检索“Qianggu capsules”“calcitonin”“osteoporosis”。中文检索“强骨胶囊”“降钙素”“骨质疏松或骨萎缩”。以中国知网数据库为例专业检索：SU=‘强骨胶囊’*‘降钙素’*‘骨质疏松’OR TI=‘强骨胶囊’*‘降钙素’*‘骨质疏松’OR KY=‘强骨胶囊’*‘降钙素’*‘骨质疏松’OR AB=‘强骨胶囊’*‘降钙素’*‘骨质疏松’OR SU=‘强骨胶囊’*‘降钙素’*‘骨萎缩’OR TI=‘强骨胶囊’*‘降钙素’*‘骨萎缩’OR KY=‘强骨胶囊’*‘降钙素’*‘骨萎缩’OR AB=‘强骨胶囊’*‘降钙素’*‘骨萎缩’。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：研究设计为随机对照研究；研究对象符合骨质疏松、骨萎缩的诊断；干预措施一组为常规治疗加强骨胶囊联合降钙素，另一组为常规治疗/常规治疗+其他药物/常规治疗+强骨胶囊/常规治疗+降钙素；有明确的结局指标。

排除标准：重复检出或发表的文献，取较早发表或信息最全的，其余予以排除；动物实验、临床基础研究、综述、会议记录等；资料缺失结局指标评估受影响者。

1.3 质量评价和资料提取

研究者对符合条件的纳入研究进行质量评价和资料提取，如有不同意见则讨论后决定。偏倚风险采用Cochrane评价员手册评价，包括随机序列产生、分配隐藏、盲法、数据完整以及选择性报告等5项。评价研究方法学质量用Jadad 质量记分法，小于3分为低质量，大于等于3分为高质量[8-9]。

1.4 统计学处理

纳入研究的特征进行分析总结，使用RevMan5.3软件进行分析。如果能进行Meta分析，则进行Meta分析，若不能进行Meta分析，使用描述性定性分析[10-11]。计数资料以95%可信区间(confidence interval，CI)比值比(odds ratio，OR)表示，连续变量资料以95%CI均数差(mean difference，MD)表示。如果存在异质(P<0.1，I2≥50%)，采用随机效应模型，如果研究间无异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检出文献58项，仔细阅读文题、摘要及全文，根据纳入标准及排除标准等进行筛选，排除53篇文献，最终5项随机对照试验纳入系统评价[6-7,12-14]。共纳入患者667例。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究均为骨质疏松或骨萎缩，所有纳入研究均明确疗程。其中1项研究[6]为原发性骨质疏松症，3项研究[7,12,14]为骨质疏松性压缩性骨折，1项研究[13]为骨折后骨萎缩。4项研究[6-7,12,14]治疗组为强骨胶囊联合降钙素，对照组为单用强骨胶囊或降钙素；1项研究[13]为益气温肾汤口服联合降钙素与强骨胶囊联合降钙素对照，纳入时以强骨胶囊联合降钙素组为试验组。各纳入研究主要结局指标均明确。基本特征见表1。

2.3 纳入研究的方法学质量

2项研究[12,14]按随机数字表分组，3项研究[6-7,13]未介绍随机方法。5项研究均未分配隐藏，均未盲法，均无选择性报告结果，结果数据均完整。方法学质量评价Jadad 评分，2项研究[12,14]2分， 3项研究[6-7,13]均为1分，均为低质量文献。偏倚风险及Jadad评分见表2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1临床疗效总有效率：4项研究收集病例试验组222例，对照组353例。Chi2=17.06，P=0.004，I2=71%，提示研究具有异质性，采用随机效应模型；OR=2.70(95%CI1.13～6.44，Z=2.24，P=0.02)，临床疗效总有效率有显著性差异，利于试验组(图2)。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of the research selection process

纳入研究发表时间例数(试验组/对照组)年龄/岁诊断试验组对照组主要结局指标不良反应刘玉林[6]201082(41/41)(53～78,67.4±5.5)原发性骨质疏松症强骨胶囊口服、鲑鱼降钙素肌注强骨胶囊口服总有效率;骨密度 未报道徐卫国等 [7]2010150 A:50B:50C:50A:(58～84,65)B:(55～82,66)C:(51～90,68)骨质疏松伴胸腰椎骨折A:强骨胶囊口服、降钙素鼻喷剂喷鼻B:降钙素鼻喷剂喷鼻C:强骨胶囊口服总有效率;骨密度;血钙、血磷、BGP、ALP 未报道杨国志等 [12]2014257 A:88B:84C:85A:(63.72±5.75)B:(63.14±5.78)C:(62.94±5.69)胸腰椎骨质疏松性骨折A:强骨胶囊口服、鲑鱼降钙素肌注B:强骨胶囊口服C:鲑鱼降钙素肌注总有效率;骨密度;血钙、血磷、BGP、ALP、尿钙/尿肌酐、羟脯氨酸/尿肌酐;VAS评分A:恶心、便秘3例B:恶心、便秘3例C:胸闷、气急5例范富有[13]201486(43/43)(41～65,52.8±8.1)/(43～68,53.8±8.9)跟骨骨折,后骨萎缩强骨胶囊口服、鲑鱼降钙素皮下注射益气温肾汤口服、鲑鱼降钙素皮下注射总有效率未报道黎立等[14]201692(46/46)(63～74,68.78± 5.12)/(61～75,68.93±6.11))骨质疏松性压缩骨折强骨胶囊、鲑鱼降钙素肌肉注射强骨胶囊口服骨密度;BGP、PTH、BALP、CICP、CTX-Ⅰ、D-Pyr;CV、MV、CV/MV未报道

注：BGP：骨钙素；ALP：碱性磷酸酶；VAS 评分：视觉模拟评分；PTH：甲状旁腺激素；BALP：骨碱性磷酸酶；CICP：Ⅰ型胶原羧基端前肽；CTX-Ⅰ：Ⅰ型胶原羧基端交联肽；D-Pyr：尿脱氧胶原吡啶交联；CV：松质骨体积；MV：髓腔体积。

表2 纳入研究的偏倚风险及Jadad评分Table 2 Bias risk and Jadad score of included studies

注：L：低风险； H：高风险；U：不清楚。

图2 试验组与对照组临床疗效总有效率对比Fig.2 Comparison of total effective rate between experimental group and control group

2.4.2骨密度：4项研究收集病例试验组225例，对照组356例。Chi2=10.92，P=0.05，I2=54%，提示研究具有异质性，采用随机效应模型；MD=0.11(95%CI0.08～0.13，Z=7.74，P<0.00001)，骨密度有显著性差异，利于试验组(图3)。

图3 试验组与对照组骨密度对比Fig.3 Comparison of BMD between experimental group and control group

2.4.3血钙：2项研究收集病例试验组138例，对照组269例。Chi2=19.49，P=0.0002，I2=85%，提示研究具有异质性，采用随机效应模型；MD=-0.07 (95%CI-0.16～0.02，Z=1.44，P=0.15)，血钙指标无显著性差异(图4)。

图4 试验组与对照组血钙对比Fig.4 Comparison of blood calcium between experimental group and control group

2.4.4血磷：2项研究收集病例试验组138例，对照组269例。Chi2=3.77，P=0.29，I2=85%，提示研究具有同质性，采用固定效应模型；MD=0.05(95%CI0.01～0.09，Z=2.22，P=0.03)，血磷指标有显著性差异，利于试验组(图5)。

图5 试验组与对照组血磷对比Fig.5 Comparison of blood phosphorus between experimental group and control group

2.4.5骨钙素：3项研究收集病例试验组184例，对照组315例。Chi2=15.25，P=0.004，I2=74%，提示研究具有异质性，采用随机效应模型；MD=0.54(95%CI-0.05～1.13，Z=1.79，P=0.07)，骨钙素指标无显著性差异(图6)。

图6 试验组与对照组骨钙素对比Fig.6 Comparison of BGP between experimental group and control group

2.4.6碱性磷酸酶：2项研究收集病例试验组138例，对照组269例。Chi2=0.30，P=0.96，I2=0。提示研究具有同质性，采用固定效应模型；MD=-7.40(95%CI-11.15～-3.65，Z=3.87，P=0.0001)，碱性磷酸酶指标有显著性差异，利于试验组(图7)。

图7 试验组与对照组碱性磷酸酶对比Fig.7 Comparison of ALP between experimental group and control group

2.5 发表偏倚分析

利用漏斗图法(funnel plots)分析发表性偏倚，以各结局指标的OR值为横坐标，以SE(log[OR])为纵坐标绘制漏斗图，漏斗图呈基本倒置对称的漏斗形，结果表明无明显发表性偏倚。试验组与对照组临床疗效总有效率对比漏斗图如图8所示。

图8 试验组与对照组临床疗效总有效率对比漏斗图Fig.8 Funnel plots of total effective rate between experimental group and control group

3 讨论

骨质疏松是一种全身代谢性骨病，骨量减少，骨组织显微结构退化导致骨脆性增加。骨密度值的高低由遗传因素和周围环境因素决定[14]。

强骨胶囊的主要成分为骨碎补总黄酮，具有补肾、强骨、止痛作用。基础研究表明强骨胶囊能提高大鼠腰椎和股骨骨密度；骨碎补总黄酮可抑制巨噬细胞分泌，抑制破骨细胞的形成并有一定镇痛作用[15-16]。

降钙素是多肽类激素，具有抑制破骨细胞活性和减少细胞数量，减缓骨质吸收，减少骨钙溶出的作用，并减少肾小管对钙、磷的重吸收[17]。

Meta分析结果显示，试验组临床疗效总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P=0.02)；试验组骨密度高于对照组，差异有统计学意义(P<0.00001)；试验组血磷高于对照组，差异有统计学意义(P=0.03)；试验组碱性磷酸酶低于对照组，差异有统计学意义(P=0.0001)；单项研究表明试验组羟脯氨酸/尿肌酐比值低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组腰背痛视觉模拟评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组血清骨钙素、甲状旁腺激素值高于对照组，Ⅰ型胶原羧基端前肽、Ⅰ型胶原羧基端交联肽值低于对照组，尿脱氧胶原吡啶交联值低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组松质骨体积、松质骨体积/髓腔体积值高于对照组，髓腔体积值低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组与对照组不良反应差异无统计学意义(P<0.05)，均无重大不良反应。

本次系统评价存在一定局限性：部分研究随机方法不明确；所有研究均未述及随机分组隐藏；均未盲法；随访时间不明确。各项研究常规治疗方法有所差异，各研究强骨胶囊、降钙素的生产厂家、临床用量、用药时间等不统一有所差异，这些偏倚的存在可能影响研究结论的准确性。

综上所述，强骨胶囊联合降钙素治疗骨质疏松临床疗效显著，能有效增加骨密度，升高血磷指标，降低碱性磷酸酶指标，且临床应用安全。由于本系统评价纳入研究的质量较低，数量和样本量均较小，需要更多高质量、多中心、大样本随机对照试验来获取最佳证据。