替罗非班用于急性冠脉综合征致药品不良反应39例分析

舒冰，方玉婷，张圣雨，沈爱宗

作者单位：中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）药剂科，安徽 合肥230001

替洛非班是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂（glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors，GPI），主要作用机制是阻止纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，从而阻断血小板的交联和聚集。急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）指冠心病中急性发病的临床类型，包括急性ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛。ACS有着共同的病理生理学基础，即动脉粥样硬化血管内不稳定斑块松动、裂纹或破裂后，随之触发血小板激活和凝血酶形成，造成血栓形成，导致病变血管完全性或非完全性闭塞。

对于ACS合并高危因素（cTn升高、合并糖尿病等）或有证据提示无复流或血栓负荷重的病人和P2Y12受体拮抗剂未给予适当负荷量的病人，在双联抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）和抗凝治疗的基础上，可在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中使用替罗非班［1-3］。因其作用于血小板聚集的最后共同通路，具有强大的抗血小板作用，可冠脉内和静脉给药，目前，随着ACS发病率及PCI数量的增加，替罗非班越来越多应用于临床［4］。本研究通过对39例替罗非班药品不良反应报告（ADR）分析，探讨替罗非班致药品不良反应的原因、特点以及防治措施，从而促进替罗非班在临床的合理安全使用。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2013年1月至2017年5月中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）替罗非班用于急性冠脉综合征致药品不良反应报告，共39例。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法 将39例ADR报告导入Excel数据库，结合Excel电子表格，回顾性分析发生ADR的病人性别、年龄、原患疾病、不良反应名称、不良反应过程、累及器官/系统、临床症状和呈报人职业分布等。并对替罗非班所致的血小板减少不良反应，查阅相关原始病例，给予重点分析。

2 结果

2.1 病人性别与年龄分布 39例替罗非班所致ADR报告中，男性33例（84.62%），女性6例（15.38%）；病人年龄最大者83岁，最小者43岁（以ADR发生时的年龄计算）；70～80岁年龄段ADR发生率最高，占33.33%。结果详见表1。

表1 急性冠脉综合征应用替罗非班发生药品不良反应报告（ADR）病人39例年龄与性别分布

2.2 药品情况 39例ADR报告中，35例为盐酸替罗非班注射液（鲁南贝特制药有限公司生产，国药准字H20090328，批号20060626、20090786、2011304022、211204012、211209011、211304012、211304022、21140404、21140501、21141001、21150301、21160501、21161102），2例为盐酸替罗非班氯化钠注射液（远大医药（中国）有限公司生产，国药准字H20041165，批号211209022），1例为盐酸替罗非班注射液（DSM PharmaceuticalsInc注册证号H20140397，批号21140404），1例也为盐酸替罗非班注射液（Iroko Cardio Australia Pty Ltd.注册证号H20150589，批号211209022），规格均为：50 mL∶12.5 mg，给药途径均为微泵给药。

2.3 累及器官/系统及临床表现 39例病人中共发生45例次ADR，累及血液系统（29例，64.44%）、消化系统（4例，8.89%）、呼吸系统（4例，8.89%）、全身症状（4例，8.89%）、泌尿系统（2例，4.44%）、用药部位损害（1例，2.22%）和女性生殖系统（（1例，2.22%）。临床表现以出血最常见，共计32例（占71.11%），其次为血小板减少（8例，17.78%）。32例出血中，主要为轻微出血（20例，62.50%）及次要出血（12例，37.50%）。8例血小板减少中，严重血小板减少2例，一般血小板减少6例。见表2。

表2 急性冠脉综合征应用替罗非班39例发生药品不良反应报告（ADR）累及器官/系统及临床表现

2.4 血小板减少情况 对8例血小板减少情况进行统计，包括病人年龄、体质量、血小板计数、时间相关性以及处理，具体见表3。

表3 急性冠脉综合征应用替罗非班39例药品不良反应报告（ADR）中出现8例血小板减少

2.5 所患疾病、病程、ADR发生时间和合并用药情况 39例病人中，ST段抬高型心肌梗死18例（46.15%），非ST段抬高型心肌梗死7例（17.95%），不稳定性心绞痛14例（35.90%）。替罗非班于入院第1天用药19例（48.72%），第2天11例（28.21%），第 3～5天7例（17.95%），第 6～9天 2例（5.13%）。ADR发生于替罗非班用药24 h内9例（23.08%），48 h内18例（46.15%），72 h内10例（25.64%），96 h内2例（5.13%）。合并使用抗栓药物（抗血小板+抗凝）的情况如下：4种（2例，5.13%），3种（30例，76.92%），2种（4例，10.26%），1种（1例，2.56%），2例无合并使用抗栓药物。

2.6 ADR报告类型、关联性评价、转归及对原患疾病的影响 39例ADR报告中，一般的报告34例（87.18%），严重的ADR报告5例（12.82%），其中1例为严重的胃肠道出血，1例为红细胞减少，3例为血小板减少；根据药品不良反应关联性评价标准，对本研究收集的39例不良反应报告进行评价：很可能24例（61.54%），可能15例（38.46%）；对病人在发生不良反应后的转归情况进行统计：痊愈6例（15.38%），好转29例（74.36%），未好转3例（7.69%），不详1例（2.56%）。对原患疾病的影响：影响不明显31例（79.49%），病程延长7例（17.95%），病情加重1例（2.56%）。

3 讨论

3.1 病人性别和年龄分析 39例ADR中男性与女性比例为5.5：1，这与替罗非班用于ACS和PCI病人有关，ACS男性发病率明显高于女性［5-6］，且可能由于部分女性较瘦小是出血的一个危险因素，而男性出血风险相对较低，医师更倾向将替罗非班用于男性。这是导致39例ADR报表中男性比例远高于女性的主要原因，与用药人群基线特征有关。ACS多发于老年人，而70～80岁是替罗非班所致ADR发生率最高的年龄段，提示高龄是ADR发生的危险因素。

3.2 累及器官/系统及临床表现分析 替罗非班ADR主要累及血液系统，临床表现以出血和血小板减少最常见。这主要与替罗非班的作用机制有关，其作用于血小板聚集的最终环节，被认为是迄今最强的抗血小板药物之一［7］，而血小板减少与出血息息相关。

目前GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂导致血小板减少的机制多认为有以下两种免疫机制［8］：（1）血液中预先存在血小板表面抗体，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以诱发血小板表面糖蛋白受体变构，导致新的抗原决定簇产生，即原先在蛋白质三维空间内部深处的结构域和亚基由于受体三维空间结构翻转突然暴露在外部，从而被抗体识别，引起免疫反应。（2）血小板的再分布，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合后，导致拮抗剂-受体复合物空间构象改变，产生新的抗原决定簇，从而被肝脏识别，诱导肝摄取和从循环中清除。

也有人提出第三种假说［9］：替罗非班注射剂中的不溶性颗粒吸附血小板聚集，导致血小板计数下降，之后随着药物颗粒的溶解，被吸附的陈旧血小板逐渐解离、脱吸附，造成血小板计数回升。该假说有待进一步探索和验证。

3.3 出血情况与病程和合并用药分析 本研究GPI导致的32例出血中，主要为轻微出血（牙龈出血、鼻衄），与相关研究一致［10］。处理措施基本为停药观察，部分给予局部压迫止血和对症处理，病人出血症状都得到改善。仅有1例严重的胃肠道出血，立即停用替罗非班和低分子肝素，并给予埃索美拉唑和生长抑素处理后好转。提示在发生出血不良反应时，要根据出血的严重程度，做好相应处理，同时应注意药物的相互作用，停用怀疑和相关并用药品。

ACS为急性起病，机体常伴随应激反应，在发病的1～2 d内病人本身的出血风险较高，且ACS病人发病初期大都进行双联抗血小板和抗凝治疗，而替罗非班在此基础上使用则容易导致出血。因此，替罗非班所致出血ADR与病程也存在一定关联。本研究中替罗非班联合使用3种抗栓药物的比例高达76.92%，说明随着合并抗栓用药的种类增多，出血风险显著增大。

3.4 血小板减少情况分析 GPI类药物诱导的血小板减少发生率为0.5%～5.6%［11］，其中替罗非班致血小板减少的发生率在0.5%～5%［12］，其引起重度血小板减少（血小板计数＜50×109/L）的发生率约为0.2%～0.5%［13-14］。本研究中，8例替罗非班诱导的血小板减少症中，男性∶女性=7∶1，发现ADR的时间为2 h～27 h，与王静等［12］的研究基本一致。

8例血小板减少病人，有3例给予停药，5例给予停药和地塞米松处理，与我国专家共识推荐不同。由于糖皮质激素具有升高血糖、水钠潴留、诱发溃疡等不良反应，目前在急性心肌梗死的治疗中不推荐使用糖皮质激素［15］。同时由于GPI诱导的血小板减少，一般停药后平均2.1 d血小板计数可恢复。因此，一旦发生严重血小板减少，首先停用GPI。如血小板计数低于＜10×109/L或发生严重出血时，立即输注血小板，停药后血小板计数持续不恢复时可输注免疫球蛋白［7］。

本研究中8例血小板减少病人，7例在使用替罗非班之前血小板计数都偏低，1例未做血小板计数检测。而专家共识和说明书明确规定血小板计数＜100×109/L时应谨慎使用替罗非班，提示临床应严格把握替罗非班的适应证，并注意识别不良反应高危人群：活动性消化性溃疡、血小板减少、合用抗凝药物、侵入性操作、肾功能受损、低体质量、高龄、剂量过大均可增加病人出血风险［16］。

3.5 规范用药加强用药监护 规范化使用替罗非班不仅有助于减少主要心血管事件（MACE）发生，而且可以降低药品不良反应的发生。在用药24～48 h内要密切观察病人有无出血倾向等，尤其是针对合并用药的高龄女性。同时也要加强对ADR的监测工作，医务人员要做到实时上报，杜绝不报或漏报现象；规范报告内容，有效地形成对药品发生ADR的预警机制。

4 结论

临床应加强替罗非班用药安全性监测，建议对所有使用替罗非班的病人采用CRUSADE评分评估出血风险，对高危病人严格把握适应证，且血小板计数＜100×109/L时应谨慎使用替罗非班，同时应加强用药前后相关检验指标的监测，包括：血常规、血小板计数、血红蛋白和红细胞压积等。规范治疗可更大程度地降低出血等并发症的风险。