肿瘤干细胞在妇科肿瘤中的研究

杨秀霞

天津市东丽区东丽医院妇科 300350

妇科肿瘤是育龄期妇女临床常发的疾病，其能够在女性生殖系统的任何部位产生并发展。妇科肿瘤中主要包括外阴肿瘤、阴道肿瘤、子宫肿瘤、卵巢肿瘤以及输卵管肿瘤，其中以子宫及卵巢肿瘤多见，外阴及输卵管肿瘤少见。妇科肿瘤包括良性以及恶性肿瘤两种病灶类型。其中良性肿瘤中最常发的是子宫肌瘤，恶性肿瘤中子宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌的发病率均较高。目前，针对妇科肿瘤的治疗方案主要为手术、化疗、放疗、生物疗法及免疫疗法等。而肿瘤干细胞理论自其被提出以来，就一直是恶性肿瘤研究领域内的热门。研究表明[1]，肿瘤干细胞既可以自我复制保持“干性”，也可以分化成肿瘤细胞而促进肿瘤生长。此种特性让人们对肿瘤的起源以及本质有了全新的认识，也在临床针对肿瘤的诊断治疗以及药物研究与开发中指明了新的方向与视角。基于此，本文主要就干细胞与肿瘤的关系、肿瘤干细胞与干细胞的关系、肿瘤干细胞与妇科肿瘤三方面开展综述。

1 干细胞与肿瘤的关系

随着对肿瘤研究的不断深入，“癌症干细胞”的存在获得了越来越多的学者认同。有大量的实验数据表明，很大一部分的癌症源于干细胞自身的缺陷，若是干细胞中的关键分子未在细胞开始分裂前就处于正确的位置上，将会大大增加产生致死性肿瘤的风险[2]。

最早期阶段的胚胎细胞是能够相互转换的，并且一直在快速地进行有丝分裂。但是，一段时间后它们就会进行分化，形成特异性更强的细胞类型，最终会发展成为类似神经元细胞、血液细胞或者肌肉细胞等具备明显特异性的细胞。分化中，有些细胞会结束分裂并往往被包埋进某些特殊组织中。绝大部分的肿瘤细胞与干细胞类似：彼此间不存在区别，且一直处于快速分裂状态甚至会出现转移，也就是把自己转移至新的组织中继续生存。

衰老或者损伤会导致特化的细胞死亡，故机体会自我存储一些干细胞来生成替换物。一般情况下，干细胞分化成的细胞有两种类型：一种是细胞与亲代细胞一样，会被继续保存，而另一种细胞则会继续发生分化。细胞的有丝分裂会创造出较大的成神经细胞以及较小的但是可以转变为神经组织的细胞，此过程是被发生在分裂之前的事件所控制。之后，亲代细胞的对称性会发生改变，呈现不对称性。其在将要萌芽的区域聚集了包括Pro ero以及其他蛋白在内的一套特殊的分子并且会转变为特化细胞。不对称也为新细胞提供了开启新的遗传程序所必备的分子。干细胞中对子细胞命运的产生控制作用的特异基因发挥着不可或缺的作用。若特异基因出现异常，新的细胞将可能失去控制自身增殖的能力，这有可能是肿瘤的产生机制。

2 肿瘤干细胞与干细胞的关系

肿瘤干细胞又叫作癌干细胞或者是癌症干细胞，指的是肿瘤中有自我更新能力且可产生异质性肿瘤细胞的一类细胞。癌症破坏了正常干细胞调节细胞分化、长期增殖、自我更新、组织修复和分化的表观遗传过程，导致有长期生长潜力的细胞不断增殖，少部分癌细胞在任何时间点都能自我更新[3]。而某些突变会使不能自我更新的细胞群出现干细胞特性，因此肿瘤干细胞也可源于早期祖细胞。肿瘤细胞不仅仅指由正常干细胞转化的癌细胞，还有来源于祖细胞的肿瘤干细胞，激活了正常干细胞通路而失活，抑制干细胞自我更新的通路。癌细胞突变越多越容易出现上述情况，癌细胞利用正常的干细胞自我更新长期增殖和组织修复通路侵袭，说明癌症中的干细胞量与预后相关[4-5]。

肿瘤干细胞观点提出的前提是癌症细胞与正常干细胞间有着较强的相似性，肿瘤干细胞同样具备正常干细胞的自我更新能力。干细胞的自我更新能力是在高度的调控下，而癌症细胞不在调控下。但干细胞和肿瘤干细胞均能够实现分化，有着组织起源的功能，其中干细胞能分化出正常的成熟细胞，而癌症干细胞分化的是异常或者不完全的细胞。并且正常干细胞的自我更新与癌症干细胞的增殖有着现实的机制，能通过一个或多个调控通路予以调节。因为细胞被侵袭，出现突变，该通路的调节处于异常的状态，继而导致癌症的产生，说明正常干细胞的自我更新通路是肿瘤性增殖的出发点。肿瘤就来自于肿瘤干细胞的异常自我更新以及分化。

3 肿瘤干细胞与妇科肿瘤

3.1 卵巢癌 卵巢癌是临床较为常见的癌症类型，其是一类致死性最高的癌症，并且卵巢癌的复发率在70%左右。化疗能够消灭90%～99%的癌细胞，但干细胞样的细胞会进行免疫逃逸，躲过化疗，使得癌症再发，并且往往11个干细胞样细胞就可以生成肿瘤。有研究表明[6]，卵巢上皮性癌主要来源于两个方面，卵巢上皮性癌一部分可来源于两种上皮组织间的过渡带，另一部分则可能来源于上皮干细胞。机体中存在的成体干细胞能够修复组织器官，起到再生能力，且这些成体干细胞会存在于一个叫作干细胞巢的微环境中。在小鼠卵巢上皮肿瘤呈现出往输卵管上皮、子宫内膜、宫颈黏液上皮以及泌尿道移行上皮等组织上进行分化，且卵巢组织中存在能够恶变为卵巢上皮肿瘤干细胞的细胞组织，继而导致卵巢上皮恶性肿瘤。有研究中指出[7]，于小鼠卵巢和周围其他组织连接部位的细胞层间有一种叫作“门区”的细胞微环境。利用编码荧光蛋白标记物LGR5的基因可伴随细胞分裂传递到子代干细胞中的特性，“门区”的细胞最终扩散到了整个卵巢。将正常卵巢细胞以及“门区”的细胞分别注入小鼠腹腔中，正常卵巢细胞注射的小鼠几乎无肿瘤产生，而注射门区细胞的小鼠所有都产生了和卵巢癌相似的癌症，表明卵巢内部的肿瘤干细胞来源于“门区”细胞。王丹等[8]在研究中表明，卵巢患者血清肿瘤干细胞标志物CD133在卵巢癌患者的血清中为高表达状态，但miR-145为低表达状态，CD133与miR-145均在卵巢癌的发生、发展过程中起到推进的作用，两者联合检测常用于诊断和评估预后改善情况。CD133可以在培养液中像干细胞一样悬浮生长，且CD133+也是神经干细胞中较为重要的表面标记物[9]。100个CD133+细胞便可引发肿瘤的生长繁殖，但10万个其他类型的肿瘤细胞也不会导致肿瘤种植。CD133+是中枢神经系统肿瘤的干细胞，也是多种肿瘤干细胞的共同表面标志物，经种植后能够分化出多种表型的细胞，其中含有CD133+和CD133-细胞。CD133+在卵巢上皮肿瘤中，细胞自身的增殖性以及克隆源性要远远强于CD133-细胞。

卵巢癌肿瘤干细胞利用ABC转运体把化疗药物泵出细胞继而出现耐药性。有研究表明[10]，化疗会刺激肿瘤干细胞产生耐药性，还会深层次筛选出侵袭性更强的肿瘤干细胞。目前对卵巢癌干细胞(CSC)的靶向治疗研究主要集中在苗勒管抑制物(MIS)上。

3.2 子宫内膜癌 易红艳等[11]在研究中指出，从子宫内膜癌细胞的体外培养液中分离出的SP细胞具备长效的增殖及自我更新功能，并且也呈现出抵御化疗的肿瘤干细胞特性，且其在异种移植中能产生更大、和亲代肿瘤具有一致表型的肿瘤。CD133是首个被用在分离鉴别子宫内膜癌干细胞的表面标志物[12]。CD133+细胞较CD133-细胞而言，其增殖能力以及克隆形成功能更为强大，能对顺铂以及紫杉醇的细胞毒效应产生更强的抵抗能力。另外，子宫内膜癌是一种雌激素依赖性的恶性肿瘤，在未来针对子宫内膜癌的临床治疗中要靶向治疗CD133+中的肿瘤干细胞，会取得较好的治疗效果[13]。

3.3 宫颈癌 宫颈病变系指宫颈区域发生的各种病理性改变，主要包括炎症、损伤、肿瘤以及癌前病变等，是女性最常见的疾患之一，其最严重的疾病是宫颈癌[14]。宫颈癌发病率在女性恶性肿瘤中居第二位，却是唯一可以防治的癌症。探寻宫颈癌细胞产生的原因以及宫颈癌原始细胞的生物学特性，分析肿瘤干细胞在宫颈癌产生与发展中的作用，能够为宫颈癌的防治、筛查提供新的思路，为宫颈癌的复发以及转移性指明新的方向[15-16]。刘红等[17]在研中指出，放疗细胞中CD44～+/CD24～+Siha细胞比例较亲代Siha细胞中的比例高；无血清培养CD44～+/CD24～+Siha细胞组能够产生致密且体积较大的细胞球，CD44～+/CD24～+Siha细胞组产生肿瘤的时间早，形成率高。表明，CD44～+/CD24～+Siha具备部分干细胞特性，CD44～+/CD24～+可能成为宫颈癌干细胞特异性表面标志物。并且，CD44基因的多态性与宫颈癌的转移有着密切的相关性，产生淋巴结转移的宫颈原发癌组织同时伴有细胞增殖活性明显增高[18]。临床治疗宫颈癌的主要手段是通过放疗影响癌细胞的DNA，阻碍细胞的增殖，改变细胞周期的运行，最终引发细胞死亡[19]。而肿瘤干细胞会对放疗产生抗拒作用，减缓细胞凋亡等信号通路，产生化疗耐药性，表现出对放疗的不敏感，影响治疗[20]。

4 小结

肿瘤干细胞与肿瘤组织细胞有所不同，肿瘤干细胞自身分化进程缓慢，但对包括放疗及化疗在内的很多物理化学损伤的耐受力均较强。化疗以及放疗甚至还会刺激肿瘤干细胞加速增殖。肿瘤干细胞被认定为肿瘤治疗复发的源头，因为就算放疗化疗杀灭绝大部分的肿瘤细胞，但只要机体内存在肿瘤干细胞，其还是能够继续分化并生产新的肿瘤细胞。肿瘤干细胞理论有助于更好的认识肿瘤的起源与本质，在今后针对妇科肿瘤的临床治疗中能利用靶向作用于肿瘤干细胞自身的表面标志物、信号通路以及肿瘤干细胞的微环境，高效阻碍肿瘤的转移以及复发，该种治疗理念可能成为妇科恶性肿瘤甚至是所有恶性肿瘤临床治疗的研究方向。但是对于肿瘤干细胞的认知太过理论化，也存在分离与鉴定等技术上的难关。希望在今后进行更多大数据且实践性的临床研究，更深层的探讨肿瘤干细胞在妇科肿瘤中的特性以及意义。