乳腺癌的分子靶向治疗

盛英文 徐 冰

解放军总医院京西医疗区，北京市 100041

乳腺癌是全球排名第一的危害女性身心健康的恶性肿瘤。随着工业现代化的发展及人口城市化进程的加速，我国及一些发展中国家乳腺癌的发病率亦呈现明显上升趋势[1]。在过去的几十年中，手术治疗，内分泌治疗以及放、化疗综合治疗的应用，乳腺癌患者的死亡率明显下降。近年来，随着对乳腺癌分子机制研究的深入，发现其发生、发展与患者体内信号通路的异常及癌基因的表达产物关系十分密切，一系列更有针对性的分子靶向药物不断问世，分子靶向治疗已成为乳腺癌治疗研究的热点，其临床应用显著提高了乳腺癌的治疗效果[2]。本文将从乳腺癌靶向治疗的研究靶点及信号通路入手，对乳腺癌分子靶向药物的应用做如下综述。

1 乳腺癌的分子分型

2000年Perou等人将乳腺癌分为：(1)管腔型(或雌激素受体阳性型)；(2)正常乳腺样型；(3)人表皮生长因子受体(HER-2)过表达型；(4)基底细胞型。其中特别指出，后两种类型在传统临床命名上都是“雌激素受体阴性”乳腺癌，但其至少包括两种生物学上不同的肿瘤亚型(基底型和HER-2阳性型)，这可能需要将其视为不同的疾病进行治疗[3]。

目前临床上依据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、HER-2以及Ki-67的表达与否或表达高低，将乳腺癌分成4种亚型，针对不同亚型采取不同的治疗策略[4]。4种亚型分别为：(1)管腔A型(Luminal A)；(2)管腔B型(Lunimal B)：又可分为HER-2阴性及HER-2阳性；(3)HER-2过表达型；(4)基底细胞型。前两种类型中，因ER或PR阳性，一般对内分泌治疗敏感，可单用内分泌或用内分泌治疗联合或不联合化疗。管腔B型中的HER-2阳性型，无论Ki-67的值是多少，一般考虑化疗联合抗HER-2治疗，同时加上内分泌治疗。HER-2过表达型的特点是ER和PR阴性，HER-2阳性。一般采用化疗同时抗HER-2治疗。基底细胞型又称三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer,TNBC)是指ER、PR和HER-2均阴性的一类乳腺癌，是一种特殊的类型的乳腺癌，占乳腺癌总确诊的15%～20%，临床上表现出来复发高、转移早和预后差的特点。由于雌激素受体阴性，无HER-2，因而对内分泌治疗及抗HER-2治疗均不敏感，目前临床上仍以化疗为主要治疗手段。近年来针对TNBC也研究出了几个潜在的分子靶点并开展了一些研究，有些药物也应用于临床并初见成效，期待靶向治疗给TNBC患者带来更多获益[5]。

2 乳腺癌的分子靶向治疗药物

2.1 针对HER-2的靶向药物 人类表皮生长因子受体2 (Human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)属于受体酪氨酸激酶家族的一员，20%～30%的乳腺癌患者可有HER-2基因过表达，这与其较差的生物学特征及不良预后相关。针对HER-2的靶向药物中是近年来乳腺癌靶向治疗最具临床意义的药物。

2.1.1 曲妥珠单抗：针对HER-2基因过表达的乳腺癌的单克隆抗体，是全球首个获批上市治疗乳腺癌的靶向药物。NSABPB-31、NCCTGN9831、HERA、BCIRG006和FINher等5项大型的国际多中心的临床试验，结果表明，乳腺癌术后用曲妥珠单抗辅助治疗1年，可降低HER-2阳性乳腺癌的复发和死亡的相对风险，使晚期乳癌患者中位生存期延长10个月[6-10]。NOAH的研究结果表明化疗+曲妥珠单抗的新辅助化疗可以显著提高HER-2阳性乳腺癌病例完全缓解率(pathological complete remission，pCR)，并且能够改善pCR患者的预后[11]。曲妥珠单抗自上市以来，在HER-2阳性乳腺癌患者中，无论是在术后的辅助治疗、术前的新辅助治疗还是晚期乳腺癌患者的治疗中，都明显改善了患者的预后，在目前乳腺癌临床治疗中有着“金标准”的地位。但曲妥珠单抗治疗仅限于HER-2阳性患者,对TNBC无明显效果。心脏毒性也是限制其应用的问题。

2.1.2 帕妥珠单抗：另一针对HER-2基因过表达的人源化单克隆抗体，对HER-2高表达和低表达均有效。CLEOPATRA和APHINITY两项临床试验表明，帕妥珠单抗在HER-2阳性的转移性乳腺癌(MBC)以及HER-2阳性的早期乳腺癌患者的新辅助治疗的应用中取得了较好的效果[12-13]。2012年帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛(THP)治疗方案被FDA批准用于HER-2阳性转移性乳腺癌的一线治疗。帕妥珠单抗导致的腹泻较常见。但其具有相对安全的毒性且不会导致额外的心脏毒性。

2.1.3 拉帕替尼：可口服，因分子量小，可通过血脑屏障，故通过联合其他化疗药物对于治疗脑转移的乳腺癌效果较好[14]。针对拉帕替尼+曲妥珠单抗双重抗HER-2阻断对于乳腺癌新辅助治疗的效果，有两项临床研究。一项是NABAP[15]研究，在2013年发表研究结果表明拉帕替尼+曲妥珠单抗双重抗HER-2阻断能改善HER-2阳性的可手术乳腺癌患者的pCR，但与单药应用相比无显著性差异(62.0%，53.2%VS 52.5%)。另一项是NeoALTTO[16]研究，其前期报告显示，拉帕替尼(L)和曲妥珠单抗(T)与每周紫杉醇联合使用可显著提高pCR率(T+L，51.3%和29.5%，Tor L)，单独应用的T和L组之间没有显著差异。2019年随访6.7年研究结果表明，L、T及L+T的6年OS无明显差异，分别为82%、79%和85%。但是与未获得pCR的患者相比，获得pCR的患者的6年无事件生存率(Event-free survival，EFS；77%VS 65%)和总生存期(Overall survival，OS；89%VS 77%)均显著高于未获得pCR的患者。因此，获得pCR在HER-2阳性乳腺癌患者中很重要，在EFS和OS方面可转化为更好的长期结果。而且还有结果表明，激素受体阴性、HER-2阳性的乳腺癌是一种独特的类型，可能从双重抗HER2阻断得到最大获益。

2.1.4 Trastuzumab emtansine(T-DM1)：是美坦辛和曲妥珠单抗通过结直肠突变蛋白形成的抗体—药物耦联物，将曲妥珠单抗的靶向治疗作用和抗肿瘤的细胞毒作用相结合，增强对肿瘤细胞杀伤力的同时降低了不良反应。EMILIA试验组[17-18]结果表明，对比拉帕替尼联合卡培他滨，T-DM1显著延长了患者的中位无进展生存期(median progressive free survival，mPFS；9.6个月 VS 6.4个月)和中位总生存期(median overall survival，mOS；30.9个月VS 25.1个月)。同时T-DM1能改善该患者群体中无中枢神经系统转移的患者的OS。因此，在曲妥珠单抗及紫杉醇治疗失败的HER-2阳性MBC患者中，T-DM1是很好的选择。

2.1.5 来那替尼：是一种口服的TK1能与HER-1/HER-2/HER-4结合。ExteNET试验显示[19]，HER-2阳性乳腺癌患者在曲妥珠单抗辅助治疗后，再接受1年来那替尼治疗，可显著改善2年的无侵袭性疾病生存(Invasive disease-free survival，IDFS)。在5年的随访中，对248例患者进行分析得出以下结论：来那替尼组5年IDFS为90.2%，安慰剂组为87.7%。在化疗和曲妥珠单抗之后使用来那替尼的延长辅助疗法显著降低了临床相关乳腺癌复发的比例，即那些可能导致死亡的乳腺癌复发，比如在手术保留乳房以外的远处和局部复发。因此，来那替尼被批准用于治疗曲妥珠单抗治疗后进展的Her-2阳性乳腺癌患者。

2.2 针对人表皮生长因子受体(Human epidermal growth factor receptor，EGFR)的靶向药物 EGFR属于具有受体功能的酪氨酸蛋白激酶(RPTK)家族亚型，与肿瘤的增殖、侵袭、血管生成密切相关。HER-1是原癌基因c-erbB-1的表达产物，尤在三阴性乳腺癌(TNBC)中过度表达，与TNBC预后差密切相关[20]。以下针对EFGR的药物，在乳腺癌的治疗中有的取得了一定效果，但是没有突破性进展，提示EFGR可作为乳腺癌治疗的一个靶点，尤其是三阴性乳腺癌，但仍有很多研究要做。

2.2.1 西妥昔单抗：针对EGFR的IgG1单克隆抗体，通过阻断EGFR磷酸化，从而阻断细胞内信号转导途径，达到抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡等作用。在乳腺癌方面，较多的应用于三阴性乳腺癌。有两项关于治疗MBC的研究，分别为观察西妥协单抗联合顺铂或卡铂治疗MBC的有效性究。结果显示，西妥昔单抗联合铂类药物的客观缓解率(Objective response rate，ORR)均高于单用西妥协单抗(20%VS 10%；16%VS 6%)[21]。此后陆续有临床试验观察西妥昔单抗联合紫杉醇、伊沙匹隆、伊立替康等药物对MBC的疗效，当西妥昔单抗联合伊立替康应用时，表现出了适度的活性，TNBC与non-TNBC的缓解率分别为18%和0%[22]。以上研究虽然取得了一定的进展，但样本量较小，西妥协单抗用于乳腺癌治疗仍需进一步的研究。

2.2.2 厄洛替尼和吉非替尼：都是被美国FDA批准的口服、小分子、可逆的选择性酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKIs)。已有研究显示二者对乳腺癌临床疗效并不理想，还需要进一步的研究[23]。

3 针对血管内皮生长因子(VEGF)的靶向药物

恶性肿瘤的增值、侵袭依赖于肿瘤新生血管的形成。而VEGF是血管生成的关键因素。贝伐珠单抗，目前已应用于乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等多种靶向治疗。作为美国FDA批准的全球第一个抑制血管生长的单克隆抗体应用于临床，但因其治疗乳腺癌过程中严重不良反应发生率增加[24]，已被FDA撤销其用于乳腺癌治疗的适应证。

4 针对哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的药物

磷脂酰肌醇3-激酶/AKT/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(Phosphoinositide 3-kinase/AKT/mammalian targetof rapamycin，PI3K/Akt/mTOR)信号通路，在乳腺癌中异常活跃，它与肿瘤转移、内分泌治疗和化疗的抵抗以及预后不良密切相关[25]。曲妥珠单抗耐药性与磷酸肌醇3激酶(PI3K)的激活有关。依维莫司作为临床上应用较多的mTOR药物，一项临床试验评估了依维莫司与曲妥珠单抗联合治疗HER-2阳性的转移性乳腺癌(MBC)的安全性和有效性。结果表明，依维莫斯对mTOR的抑制能使患者获得临床获益，同时逆转曲妥珠单抗耐药[26]。

5 针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂

三阴性乳腺癌(TNBC)存在DNA损伤修复异常。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)是细胞增殖和DNA修复的重要酶，在同源重组修复途径缺陷的肿瘤细胞中发挥重要作用。BRCA1和BRCA2基因突变使乳腺癌的发生风险明显升高，尤其见于家族遗传性乳腺癌，风险可高达60%～70%，TNBC患者中发生突变概率为10%。BRCA1/2基因能维持DNA完整性和基因组稳定性，基因突变后，细胞只能依赖PARP修复损伤的DNA。抑制PARP，使癌细胞无法修复DNA而死亡，是PARP抑制剂用于治疗BRCA1/2突变的TNBC的原理。主要的PARP抑制剂有奥拉帕利(olaparib)和他唑帕利(talazoparib)。近两年针对两种药物的临床研究表明，对BRCA基因突变的MBC，两种药物都能改善其无进展生存期(PFS)，但是对总生存期(OS)无明显改善[27-28]。这两种药也已经被FDA批准用于治疗转移性胚系BRCA突变、HER-2阴性乳腺癌。

目前还有很多新型靶向药物也在临床试验研究阶段，如MM-111，Margetuximab (MGAH22)，DS-8201，图卡替尼等，期待有更多的药物能真正用于乳腺癌的靶向治疗。

6 结语及展望

随着二代测序技术的发展以及其在肿瘤领域广泛、深入的应用，有学者预言5年后，肿瘤患者的基因检测率有望达到50%～80%。对乳腺癌分子生物学研究的深入，使得靶向治疗成为了除手术、放疗及化疗之外的一种有效手段，为乳腺癌治疗带来革命，为乳腺癌患者带来福音。当然，在看到靶向治疗药物取得更多进展的同时，也要看清楚它面临一些问题。如单药使用疗效低，易产生耐药性，价格昂贵等问题，仍限制了其在临床更广泛的应用。因此如何去解决这些问题，并且发现更多新的治疗靶点及研发新的靶向药物，使乳腺癌的靶向治疗向更加个体化、精准化的道路上前进，是更大的挑战。