未成熟粒细胞在感染性疾病中的应用进展

王全荣 赵红亮

1 长治医学院，山西省晋城市 048026； 2 晋城市人民医院

感染性疾病是由细菌、真菌、病毒、寄生虫等病原体感染导致的疾病，临床表现多样，病情复杂，对感染性疾病的早期诊断、合理治疗是决定患者预后的关键[1]。近年来，血清炎症标志物在感染性疾病诊疗过程中的价值已得到广大医务工作者的重视，在感染性疾病的早期诊断、分层、治疗监测及预后评价方面发挥重要作用。目前临床最常用的血清炎症标志物有WBC、C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)等，但都存在自身的局限性。未成熟粒细胞(Immature granulocyte,IG)以往需要在显微镜下人工进行分析计数，准确度低，重复性差，临床应用不方便，现在由于全自动血液分析仪的技术进步，可以通过常规全血细胞计数快速测定。研究表明，未成熟粒细胞水平的差异与多种感染性疾病密切相关，包括脓毒症、急性胰腺炎、急性阑尾炎和术后感染等，未成熟粒细胞有望成为感染性疾病诊断与治疗过程中的理想标志物。目前IG的检测已在部分医院开展，但临床医师对IG在临床上应用的价值尚缺乏统一的认识。本文对未成熟粒细胞在感染性疾病早期诊断、严重程度评估及预后预测方面的研究进展进行综述。

1 未成熟粒细胞概述

中性粒细胞来源于骨髓中的造血干细胞，是血液中数目最多的白细胞，占外周血白细胞的50%～70%，寿命较短，在血流中可存活2～3d。中性粒细胞具有趋化、吞噬、杀菌等多种生物学功能，参与急性炎症反应过程，其作用可为抗体与补体的介入而加强，杀灭细菌主要通过酶解、氧依赖性和氧非依赖性机制等。中性粒细胞属于终末细胞，从骨髓进入外周血循环12h内未被募集至感染部位即发生凋亡，被肝脏或脾脏所吞噬，其分化成熟共分为6个阶段,依次为原粒细胞、早幼粒细胞、中幼粒细胞、晚幼粒细胞、杆状核粒细胞和分叶核粒细胞。其中的早幼粒细胞、中幼粒细胞及晚幼粒细胞阶段合称为未成熟粒细胞。在正常成人外周血中，粒细胞通常以绝大部分的分叶核粒细胞和少数的杆状核细胞存在，不会出现未成熟粒细胞。研究表明[2]，在感染性疾病、急性失血、肿瘤和血液病等疾病时，会出现粒细胞功能缺陷或障碍，骨髓造血功能增强、髓血屏障遭破坏或出现髓外造血，引发IG快速生成并早期释放，在外周血中即可出现未成熟粒细胞。

2 未成熟粒细胞与感染性疾病的早期诊断

感染性疾病是造成全球患者发病及死亡的主要原因之一，快速、准确的诊断是有效治疗、病情监测的重要前提。近年来部分有关感染性疾病的研究显示,IG%对多种感染性疾病的诊断有良好的敏感性和特异性，甚至优于常用的WBC、CRP等指标。Ayres LS等[3]将IG%与血培养结果和脓毒症临床诊断进行比较，结果显示以IG%临界值为2.0%可以排除脓毒症的临床诊断，特异度为90.9%，敏感度为38.5%。在ROC曲线分析中，基于血培养结果的IG%临界值为0.3%，IG%与血培养结果相关的敏感度为75.7%，特异度为45.5%，而基于临床诊断的临界值为0.4%，敏感度为69.8%，特异度为29.5%。尽管血培养是诊断菌血症和败血症的金标准，但检测时间很长，只有1/3表现出脓毒症临床特征的患者出现血培养阳性，而IG%<2.0%有助于在血培养结果出来前排除脓毒症，是早期诊断的生物标志物。Porizka M等[4]对124例心脏择期手术后发生非感染性全身炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症的患者临床资料进行回顾性分析发现，IG%对患者心脏择期手术后出现脓毒症的预测能力与PCT相当，优于WBC和体温。Ig%最佳临界值为1.45%，敏感度为70.5%，特异度为60%，IG%和PCT联合检测对脓毒症的预测效果最好，ROC曲线下面积为0.8，敏感度为63.6%，特异度为88.8%。而吴瑞丽[5]在一项关于脊柱术后感染的研究显示，术后1d感染组的IG、IG%、PCT水平显著高于未感染组，IG、IG%、PCT曲线下面积(AUC)分别为0.847、0.934、0.947，而且IG%、IG与PCT均呈显著相关，相关系数分别为0.724和0.472，但是IG的预测能力显著低于PCT和IG%，这表明IG、IG%、PCT可以早期识别脊柱术后继发感染，IG%的早期预测能力与PCT相当，优于IG，具有较高的敏感度与特异度。对比IG、IG% 、PCT、CRP对老年穿孔性阑尾炎诊断价值的一项研究[6]显示， IG、IG%、CRP、PCT 均是预测老年阑尾炎穿孔的独立危险因素，IG%的诊断价值与PCT相当，优于CRP，曲线下面积(AUC)为 0.945，敏感度为0.80，特异度为0.80。 联合检测IG+CRP+PCT 的AUC值高达0.992，敏感度和特异度分别为0.96和0.92，均较单一指标高，能更好地早期预测阑尾穿孔。综上，检测IG及IG%有助于感染性疾病的早期诊断，且IG%的诊断价值优于IG，但是目前对于IG及IG%诊断感染性疾病的参考界值并没有定论。

3 未成熟粒细胞与感染性疾病病情严重程度评估

国内外有较多研究提示未成熟粒细胞与感染性疾病的严重程度相关。谭超超等[7]一项纳入1 963名急性胰腺炎患者的研究中，根据入院1 周内患者SIRS持续时间，将患者分为持续性SIRS组、暂时性SIRS组及非SIRS组，检测WBC、CRP、PCT、IG%水平及进行急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)、CT严重指数(CTSI)评分，结果显示IG%可以较好地预测急性胰腺炎患者持续性SIRS的发生，其预测价值显著高于APACHE Ⅱ、CTSI、PCT、CRP、WBC，IG%最佳临界值为0.65%，敏感度为84.0%，特异度为66.3%。国外也有研究提示类似的结论，Yilmaz等[8]报道，急性坏死性胰腺炎患者WBC、中性粒细胞淋巴细胞比值(NLR)、CRP和IG%平均水平明显高于急性水肿性胰腺炎患者，WBC、NLR、CRP、IG%均是预测急性坏死性胰腺炎的重要指标，而且IG%对急性坏死性胰腺炎的预测能力明显高于其他三种方法，IG%的AUC值为0.982，敏感度为100%，特异度为95%，阳性预测值为78.9%，阴性预测值为100%，而且对于急性胰腺炎患者IG%>0.8是胰腺坏死的重要早期指标。这表明，在急性坏死性胰腺炎的早期诊断中，IG%是一种比WBC、CRP等传统炎症标志物更有效、更可靠的标志物，IG%升高可以早期预测急性胰腺炎患者的病情严重程度。在一项针对急诊室发热感染儿童的研究[9]中，根据有无严重细菌感染将患儿分为两组，分析入院时第一次常规血样的IG%、WBC和CRP水平。结果显示，患有严重细菌感染的儿童平均IG%为1.2%，未患严重细菌感染的儿童平均IG%为0.3%，二者间有统计学差异。IG%预测严重细菌感染的临界值为0.45%，敏感度为66%，特异度为84%，阳性预测值为90%。在预测模型中加入IG%后，WBC对检测严重细菌感染的敏感度从74%提高到85%。当CRP、WBC和IG%联合使用时，预测严重细菌感染的敏感度提高到93%，特异度提高到86%。这提示在传统使用的感染标志物如WBC和CRP的基础上增加IG%可能更有助于鉴别患有严重细菌感染的患者。虽然有研究认为IG%与急性胰腺炎、儿童严重细菌感染的严重程度具有相关性，定期监测IG%有助于评估患者病情，但目前尚没有关于IG%与其他感染性疾病病情严重程度方面的研究，且对于IG%能否进一步作为感染性疾病严重程度分级的指标目前报道较少，尚需进行更多、更深入的研究。

4 未成熟粒细胞在感染性疾病预后评估中的作用

未成熟粒细胞不仅可以应用于感染性疾病的早期诊断，研究显示，IG%还有助于感染性疾病的预后判断。郭峻氚等[10]研究示，以28d病死率为参考，对于死亡组和存活组的脓毒症患者，IG%及IG均与SOFA评分呈正相关(相关系数分别为0.630、0.574),且IG及IG%联合SOFA评分的预测价值明显大于其他单一指标，AUC值为0.912，敏感度为87%，特异度为85%,可以显著提高判断脓毒症患者不良预后的能力。这表明IG可以预测脓毒症患者的短期预后。杜旭东的研究[11]同样以28d病死率为参考，该研究通过对58例脓毒症急性肾损伤患者的外周血检测发现，死亡组CRP、PCT、血清胱抑素、IG、IG%等实验室指标均较生存组升高，在预后预测方面，血清胱抑素、IG和IG%预测脓毒症性急性肾损伤患者不良预后的AUC值分别为0.943(0.841～0.982)、0.828(0.714～0.945)、0.895(0.818～0.979)，血清胱抑素联合IG和IG%检测的AUC值高达0.982( 0.950～0.998)，敏感度和特异度分别为93.5% 和97.2%，较单一指标的AUC值显著升高。这提示IG及IG%在预测脓毒症性急性肾损伤的不良预后方面具有较高的评估价值。一项纳入1 933名急性胰腺炎患者的前瞻性多中心研究[12]显示，APACHEⅡ、CTSI、CRP、WBC和IG%均是预测急性胰腺炎患者发生ARDS的独立危险因素。IG%预测ARDS的AUC值高于CTSI、CRP、WBC，在一定程度上与APACHEⅡ评分相当，曲线下面积分别为0.837和0.821，IG%和APACHEⅡ评分的组合对急性胰腺炎患者发生ARDS有很好的预测能力，这比单独使用这些生物标志物中的任何一个都要高。而且随着IG%的增加，急性胰腺炎患者ARDS发生率呈显著上升趋势。Karakulak S等[2]一项关于急性胰腺炎患者预后的研究中，根据修订后的亚特兰大分类标准，将患者分为轻、中、重度三组，发现重症胰腺炎患者和住院死亡患者的IG%水平较高，在用于确定疾病严重程度的ROC分析中，发现IG%的截断值为1.1，敏感度为95.00%,特异度为38.89%，阳性预测值为41.18%，阴性预测值为94.53%(AUC=0.698)，在对住院病死率进行ROC分析时，IG水平的临界值为1.8，灵敏度为50%，特异度为97.12%，阳性预测值为45.45%，阴性预测值为97.58%(AUC=0.708)。IG%特异性高于WBC、CRP、淀粉酶和乳酸脱氢酶等其他标志物，在判断病情严重程度和住院病死率方面也优于其他标志物，但是IG%敏感度较低。结果表明，急性胰腺炎患者较高的IG%水平可能与较高的疾病严重程度和住院死亡率相关。继发感染是体外循环心脏手术的主要并发症。Daix T等研究[13]发现，心内直视手术后未成熟粒细胞和单核细胞均增加，在继发性感染并发症的患者中，仅术后即刻IG水平显著高于对照组，提示术后IG升高与术后器官衰竭有关，IG有助于早期预测体外循环心脏直视手术后感染并发症的风险。综上，未成熟粒细胞可能在预测感染性疾病患者的预后方面具有一定价值。

5 结语

未成熟粒细胞作为一种新的炎症指标已被应用于临床，与其他传统标志物相比，其具有更广泛的前景。研究资料表明IG及IG%对感染性疾病的早期诊断、病情严重程度评估及预后评价等方面均有一定的指导意义。得益于现代科学技术的进步，目前自动血液分析仪可以在几分钟内提供高精度的IG及IG%数值，而不需要花费额外的时间和费用。这意味着IG可能是一个潜在的实用生物标志物。但是目前有关IG在感染性疾病中应用的研究多数样本量较小、研究对象不一，大部分研究都集中在急性胰腺炎和脓毒症的早期和快速诊断上。目前尚不清楚IG是否可以作为其他感染性疾病的早期标志物，而且IG相较于经典的生物标志物CRP、PCT的优势并没有得到充分的验证，其是否能够大规模应用临床仍需要更多的大规模多中心前瞻性随机对照试验来验证。因此建议在具体的临床工作中，需结合患者的临床表现及其他化验检查，排除局部感染及非感染因素所致的血清IG升高，综合分析后再做判断，而单独使用IG来指导感染性疾病的诊治可能为时尚早。随着对未成熟粒细胞的不断深入研究，它在感染性疾病的早期诊断、疾病分层、治疗监测、预后评价等方面一定会发挥更重要的作用。