幽门螺杆菌感染的诊疗进展

毛家琪，庄丽维

(哈尔滨医科大学附属第四医院消化内科,哈尔滨 150001)

数据调查显示，我国成人幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)检出率为40%～60%,即半数左右的人有Hp感染，感染人群基数大[1]。Hp感染作为一种感染性疾病，随着不良的饮食、生活习惯进行感染传播，而Hp感染在不通过药物治疗的情况下很难自愈，但人们对于Hp感染不够重视，诊疗意识欠缺，治疗依从性差，仍需要医务工作者加强相关宣教工作，督促患者进行Hp诊断检查，必要时积极治疗。在诊断方面，目前Hp检测方法有多种，每种方法的敏感性和准确性不同，在选择上需根据临床需要采取最适宜的检测方法。在治疗方面，根除治疗Hp的药物种类较多，不同个体对不同药物的耐受力不同，受药物不良反应影响的程度也不同，治疗获益情况需要进行合理评估。我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》(以下简称第五次共识)不主张所有感染患者均进行根除治疗[2]，在临床工作中应严格掌握根除指征，避免过度治疗。在方案选择上，虽然目前根治方案较多，但每种方法均存在优缺点，随着Hp对抗生素的耐药率逐年上升，根除治疗难度也不断增加。因此，Hp感染一直是倍受国内外学者关注的热点。现就Hp的诊治进展进行综述。

1 Hp的诊断方法及选择

随着Hp诊断技术的不断进展，出现了多种检测方法，可以更准确、快速地进行感染诊断。但不同方案的适用条件存在差异，诊断的准确性也受到诸多因素的影响，很多药物可以造成Hp假阴性的结果，因此临床要求在进行检测前(血清学和分子生物学检测除外)，均要求质子泵抑制剂(proton-pump inhibitor，PPI)停用2周，其他抗菌药物、含铋制剂、一些具有抗菌效果的中药及中成药等需停用4周以上[3-4]。已经进行根除治疗的患者，均需要进行治疗后检测评估以确认Hp是否彻底根除，检测时间则建议在疗程结束后4～8周进行[5]。

1.1侵入性检测方法 ①内镜检查：一项直观而准确的检测方法，临床应用已有多年。内镜检查包括放大成像、内镜窄带成像术、智能分光比色系统、高清智能电子染色等。这些检查技术通过在内镜下视及的直接、间接的表征，如胃小凹和汇集小静脉等改变可确诊Hp感染[6],并可在相应表征部位进行组织样本取材，再进行活组织染色或尿素酶检测，提高检出率[7]，取材组织也可用于其他临床试验及研究。内镜检查的缺点是诊断准确性受操作者影响较大，其特异性仍需要大量临床试验的验证、支持，对内镜医师的经验及操作水平等也有较高要求，暂不推荐常规应用。胃黏膜标本直接涂片染色法被认为是Hp感染的各项直接检查中的金标准，影响其准确性的因素较多，除上述一些药物的应用外，在样本方面，取材位置、数量和大小均会造成影响，此外该方法的准确性还与染色方法、病理科医师的经验有关[3]。②快速尿素酶试验：临床诊断Hp感染最实用的侵入性检测方法，我国第五次共识提出，若患者无胃镜下活组织检查的禁忌证，在行胃镜检查时，优先推荐选用快速尿素酶试验进行检测，因消化不良症而进行胃镜检查的患者无论是否存在黏膜病变均要求进行Hp检测[2]。③分离培养Hp：该方法可得到Hp的单个菌株，得到的菌株可以进行后续表型和基因型特征分析试验，还可进行抗菌药物的敏感性试验，进一步指导用药[8]，缺点是分离培养价格昂贵、耗时较长，样本获取、培养环境、保存时间、培养操作方法等均会影响分离培养结果的准确性,因此不推荐作为Hp的常规诊断方法[4,9]。

1.2非侵入性检测方法 与侵入性检测方法相比,非侵入性检查方法在临床应用更为广泛，具有方便、廉价、快速，且易于操作的特点，但诊断精确度受到诸多药物(如抗生素、铋剂和某些中药)的影响，此外测试反应时间等因素也会影响检测结果[10]。非侵入性检测方法包括：①同位素标记的13C、14C尿素呼气试验，该方法方便快速，是确诊Hp感染最为常用的非侵入性方法，其灵敏度和特异度均在90%以上[11]。我国第五次共识指出，在临床应用的各项非侵入性Hp检测方法中，尿素呼气试验是用于Hp感染诊断及根除治疗后评估的首选[2]，该方法的缺点是当有出血时会影响结果的准确性，而胃中存在其他产尿素酶的细菌时，则会引起假阳性结果。②粪便Hp抗原检测，这也是一项较为常用的检测方法，其中单克隆抗体、酶免疫法的结果更可靠，新型的单克隆免疫层析Hp抗原检测较传统单克隆检测的诊断敏感性、准确性更高[12]。但粪便Hp抗原检测的准确性受到药物及出血等因素的影响[3,13]。我国儿科学研究协会推荐将Hp抗原检测用于儿童的Hp感染前诊断及感染后复查[14]，在成人Hp检测中并不推荐常规应用，可作为诊断及根除治疗后评估的备选方案。③血清学检查，该方法的应用也十分广泛，不同的血清学试验特异性和敏感性存在差异[15]。胃蛋白酶原与Hp相关抗体的检测已被用于临床预测胃癌的高风险人群[16]。血清学试验是一项高敏感性的试验，其诊断准确性不受出血、胃萎缩、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、抗菌药物及PPI使用的影响，可作为优先考虑方案[2],但不能区分新近感染和既往感染，也不能用于根除治疗的评估等。④以聚合酶链反应为代表的分子生物学检测技术，这种方法可在核酸水平进行检测，并对患者进行核酸数量定量，还可对特定定位点的耐药基因的突变进行检测。在指导Hp根除治疗的用药方面，该方法可灵敏地检测到数量减少而并未根除的Hp，进而调整用药、延长疗程直至完全根除[17]，因此在Hp感染的诊断、指导用药以及进行流行病学回顾性研究等方面应用广泛。

2 Hp的根除治疗指征

Hp相关胃炎是一种感染性疾病，根除治疗有诸多益处。在消化性溃疡治疗方面，根治Hp可加速溃疡的愈合，预防溃疡复发，减少并发症的发生。此外，根除Hp还可防治相关消化不良，并且可降低胃癌的发生风险。但是否所有感染患者都需要进行根除治疗，国内学者意见不一。我国第五次共识报告将Hp的根除指征做出以下明确的表述，Hp感染的患者在有消化性溃疡和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤时强烈推荐根除治疗，提出了Hp感染的慢性胃炎患者如伴消化不良症状时也应进行根除治疗，此外萎缩性胃炎、胃糜烂、胃大部切除术后、PPI长期服用史、胃癌家族史、计划长期服用阿司匹林等非甾体抗炎药的患者均推荐实施根除治疗[2]。老年(>70岁)患者对药物的耐受性较差[18]，出现药物不良反应的风险也相应增加[19]，根除治疗Hp在预防胃癌风险方面获益降低，需要评估获益及风险后个体化处理。因为儿童对药物不良反应耐受能力低，依从性差，可供选作根除治疗的抗生素种类较少，细菌感染引发严重疾病的风险较低，即使根治成功后再感染率也相对较高[2]，因此儿童患者在Hp根除指征方面应相对从严。

3 Hp的根除治疗方案

临床常用的Hp根除治疗方案有三联疗法、含铋剂四联疗法、序贯疗法、伴同疗法、在三联的基础上加用益生菌或中药及中成药疗法等，各方法根除效果及优劣不一，在方案选择上需要了解当地抗生素的使用情况以及Hp对各种抗生素的耐药情况，再根据患者个体情况选择则最合适的治疗方案。

3.1三联疗法 标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林或甲硝唑)曾是全世界推荐使用范围最广的根除治疗方法，但由于该方案的长期使用，克拉霉素或甲硝唑的耐药率逐渐增加，随之根除率逐步降低。马斯特里赫特V(Maastricht-V)共识中提出了该方案的替代治疗方案，即非铋剂四联(PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑)[3]。我国第五次共识推荐，如需要选择含有克拉霉素、甲硝唑或左氧氟沙星的三联方案(无论初次治疗或补救治疗)，均应进药物敏感试验[2]。此外，还有PPI+左氧氟沙星+呋喃唑酮的方案，但呋喃唑酮的不良反应(潜在的致癌作用、大剂量应用可引起多发性神经炎)影响该方案的使用[20]。相关数据显示Hp对左氧氟沙星耐药率为20%～50%[21]，但有研究提出，该方案在补救治疗时可获得较好的根除效果，含有利福布汀的方案(常见为PPI+阿莫西林+利福布汀)能获得较高的根除率[22]。然而利福布汀的不良反应较为明显(如视觉异常、横纹肌溶解)，因此多用作补救治疗方案。

3.2含铋剂四联方案 含铋剂四联治疗是目前广受推崇的一线治疗方案。我国第五次共识指出，含铋剂的四联方案(PPI+铋剂+两种抗生素组合)是首选的经验性根除Hp治疗方案[2]。国内一些研究又增加了阿莫西林+甲硝唑、阿莫西林+四环素两种抗生素组合[23-24],四环素与左氧氟沙星的组合也被证实有效[25]。14 d方案可获得满意的根除率，达85%以上，因此也是大多数研究的疗程选择,而在传统的三联方案中加入铋剂后，其根除率也能获得提高[23,26-27]。在含铋剂四联方案中，克拉霉素和左氧氟沙星这两种药物应尽量避免重复使用[28]。呋喃唑酮的耐药率较低，但呋喃唑酮的不良反应(如潜在的致突变、致癌风险，引起多发性神经炎)可能会影响相关方案的应用。由于左氧氟沙星耐药率较高，初次治疗一般不选用含有该药物的方案，可作为补救治疗的备选方案[3，28]。

3.3伴同治疗 伴同治疗是常见的非铋剂四联方案之一，是指用PPI+甲硝唑+阿莫西林+克拉霉素组成方案，疗程为10～14 d，该方案可以部分克服Hp的耐药问题，有可能达到与含铋剂四联相近的根除率。在克拉霉素和甲硝唑的双重耐药达15%以上时，很难获得令人满意的根除效果，因此Maastricht-V共识并不推荐[3]。在我国大部分地区，克拉霉素及甲硝唑的耐药率普遍较高，这将对伴同治疗疗效造成影响，我国第五次共识并不推荐其作为抗Hp的一线治疗方案[2]。而含铋剂四联方案中，由于铋剂安全性高，不会产生耐药，优势明显。

3.4序贯疗法 序贯疗法是以不同组合可用的抗生素为基础的新型治疗方法。经典的序贯疗法首先采用PPI+阿莫西林二联治疗5 d或7 d后，再应用PPI+克拉霉素、甲硝唑治疗5 d或7 d。该疗法多用于一线初次治疗，其机制考虑是阿莫西林减少细菌对抗生素的外排作用，提高细胞中抗生素的浓度，从而改善根除效果[29]。有研究表明，序贯疗法较标准三联疗法疗效显著，且成本较低、药物不良反应较少，但其有效性和安全性尚缺乏大样本试验的验证，根除Hp的具体机制也有待进一步探索，我国第五次共识推荐将该方案作为克拉霉素高耐药地区的经验性一线治疗方案[2]。

3.5混合疗法 混合疗法是新提出的一种治疗方案，结合了序贯疗法和伴同疗法两种方案，一般是采用PPI+阿莫西林治疗7 d后，再改用PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑继续治疗7 d。不同地区的根除效果受耐药性影响也存在差异，也有相关研究数据显示其根除效果较好[29]，分析原因可能与该方案阿莫西林使用疗程长、同时应用3种抗生素有关，但该治疗方案与序贯疗法均会受到Hp对克拉霉素及甲硝唑耐药性的影响。研究显示，在Hp对上述两种药物的双重耐药达9%以上时，该方案的根除效果会受到显著影响，其根除率可能不到90%[20]，因而临床不作为首选，仅在耐药率低的地区考虑采用。

3.6根据药物敏感试验指导治疗 Hp感染作为一种感染性疾病，在有药物敏感试验结果的指导下，理论上能够获得更好的根除效果。国内外相关指南也都推荐对2次根除治疗失败的患者进行Hp培养及药物敏感试验，根据结果有针对性的用药[2-3]。临床可以选择对Hp敏感的抗生素再结合PPI+阿莫西林治疗，对不同患者采取个体化根除方案。研究表明，药物敏感试验指导的治疗方案较经验性用药方案根除效果更佳[30]。药物敏感试验指导治疗方案是目前已知的行之有效的Hp根除方案之一，但受不同地区经济、技术条件等因素的影响，国内尚未广泛开展Hp培养及药物敏感试验，该方法在临床上受到限制。

3.7其他 临床研究治疗显示在原有方案基础上辅以益生菌可减少药物的胃肠道反应，提高患者的依从性[2]，而对于能否提高Hp根除率仍存在争议，在菌株选择、使用时机等方面尚需进一步研究。中药有调节脾胃、改善症状、提高黏膜防御功能、促进微循环、加速胃黏膜充血、使之尽快愈合等效果。在四联基础上辅以中药治疗可以使Hp根除率得到提高，中药或中成药中有相关药效的药物种类较多。研究显示，甘草、黄芩、黄连、延胡索、蒲公英、半夏等药物对Hp具有杀灭和抑制作用[31]。而口腔中Hp的定植是否会对胃内Hp根除治疗的疗效产生影响，各研究观点不一，对于多次根治效果不佳或治疗后再次感染的患者，可以在根除治疗的同时进行口腔洁治。

4 小 结

Hp感染的诊断及根除治疗一直以来都是备受国内外学者关注的热点，在感染的诊断方面，目前尚无检测的金标准，方法选择需要考虑各种方法的优缺点、可操作性，然后根据临床目的以及患者个人临床状况选取最合适的检测方法。在根除治疗方面，首先应严格掌握Hp根除指征，其次需根据当地用药及抗生素耐药状况再结合患者个人情况选择最合适、最有效的根除方案。另外，还应进行Hp疫苗研制、积极开发新的治疗药物，以降低Hp感染率、减少耐药的发生。目前Hp的治疗形势依然十分严峻，Hp感染率较高，根除治疗受耐药的影响也面临新的挑战，仍需广大研究学者和医务工作者进一步研究。