自身免疫性肝病药物治疗的研究进展

赵晓春，钟庆，郭熙清，刘书宏，梁尘格

(重庆三峡中心医院肝病科，重庆 404000)

自身免疫性肝病(autoimmune liver disease，ALD)即自身活动性免疫性慢性肝炎，皮疹、发热、关节炎、黄疸等是ALD的主要表现，ALD是免疫异常诱发的慢性肝脏系统疾病[1]。ALD包括三类，即自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)[2]。在药物治疗方面，ALD比普通的肝病有特殊之处，疾病的早期诊断与治疗已成为研究热点[3]。目前，对ALD诊治的大量研究及理论工作已全方位展开，对于ALD患者，尤其对经标准药物方案治疗无应答或获益不理想患者的治疗有重要临床指导价值[4-5]。药物是治疗ALD的主要方法，但因ALD包含了几大类相关疾病，因此在治疗方面用药也有所不同，同一种药物若用于不同类型肝病的治疗效果也有差异，尤其是某些常规用药，对AIH有较理想的获益，但用于PBC或PSC的治疗可能获益较差，可见ALD的治疗还需结合患者的具体病情，以确保治疗的针对性、合理性及有效性[6-8]。现就ALD药物治疗的研究进展予以综述。

1 AIH的药物治疗

AIH是自身免疫性疾病，具有器官特异性，以自身抗体阳性、高球蛋白血症、肝组织界面炎症等为主要病理特征[9]。AIH的早期诊断主要依据患者的自身特异性抗体、主要肝脏病理学征象以及免疫球蛋白检查结果，发病早期的诊断应重视与其他因急性病毒性感染引起的肝炎做区分[10]。目前，用于AIH治疗的药物主要有泼尼松龙、硫唑嘌呤、布地奈德、吗替麦考酚酯等。

1.1泼尼松龙 泼尼松龙在临床上主要用于自身免疫性、过敏性、炎症性疾病的治疗，此外，还可用于结缔组织病的治疗，如红斑狼疮、风湿病、严重支气管哮喘、类风湿关节炎、肾病综合征、粒细胞减少症、血小板减少性紫癜等，该药在使用后主要经消化道吸收，以活性形式存在，服用后不经肝脏转化便可发挥理想的生物效应。在口服泼尼松龙2 h内血药浓度将达到高峰，起效快，效果理想[11-12]。泼尼松龙也是AIH的主要治疗药物，有研究证实，泼尼松龙的使用可以提高AIH患者的远期生存率[13-14]。目前，泼尼松龙已被欧洲肝病学会推荐用于AIH的一线治疗，但国内泼尼松龙单独用于AIH治疗的相关研究较少，多与其他药物联合应用[15]。国内将泼尼松龙与其他药物联合应用于AIH的治疗，可能与药物大剂量使用的不良反应有关，泼尼松龙常见的不良反应包括机体免疫力降低、血管平滑肌对儿茶酚胺反应增加、水钠潴留与排钾增加、胃蛋白酶与胃酸分泌增加、血糖升高、中枢神经兴奋以及骨质疏松等[16]。韩丹[17]将硫唑嘌呤与泼尼松龙联合应用于复发性ALD的维持治疗，结果显示，较单用泼尼松龙，联合治疗的肝功能改善情况更理想，患者炎症反应显著减轻，更利于调节患者机体免疫力，安全性更好。由此可见，单用大剂量泼尼松龙虽能获得一定效果，但仍不及联合用药，且大剂量单药使用不良反应发生率高，安全性不及联合用药，故联合用药是泼尼松龙在AIH治疗期间的主流趋势。

1.2硫唑嘌呤 硫唑嘌呤是巯嘌呤咪唑衍生物，在机体内可被分解为巯嘌呤，从而发挥免疫作用[18]。硫唑嘌呤免疫作用机制与巯嘌呤几乎一致，均具有理想的嘌呤拮抗作用，因嘌呤类物质是受到抗原刺激的免疫活性细胞增殖期的必需物质，此时若使用嘌呤拮抗，既能够抑制RNA、DNA合成蛋白质，进而抑制淋巴细胞增殖，还有理想的免疫调节效果[19-20]。硫唑嘌呤主要用于器官移植后的抗排异反应，多联合皮质激素类药物使用，或与抗淋巴细胞球蛋白结合使用，治疗效果理想，近年的研究发现硫唑嘌呤还可用于AIH的治疗[21-22]。但需要注意的是，硫唑嘌呤多用于经皮质激素单用效果不佳的AIH患者或与皮质激素联合使用，这是因为硫唑嘌呤的不良反应多，常见的包括粒细胞减少、脱发、中毒性肝炎、骨髓抑制、胰腺炎、恶心厌食等，尤其是对于部分肝功能损伤严重者，硫唑嘌呤的使用有严格的禁忌[23]。因此，针对部分病情程度严重的AIH患者，若其肝功能受损，且损伤程度严重，不可使用硫唑嘌呤治疗；而其他肝功能损伤较轻微的患者，则要求在硫唑嘌呤治疗期间严密监测患者的全血细胞计数，以保证及时停药[24]。

1.3布地奈德 如果AIH患者在使用标准治疗方案治疗一段时间后出现耐受性差或发生不完全应答，应及时对治疗方案进行适当调整。另外，还应避免或减少皮质激素的大剂量应用[25]。作为极具代表性的糖皮质激素受体激动剂，布地奈德用于其他肝功能正常且无肝脏相关合并症的患者，在使用后会产生肝脏首过效应，且有局部效应[26]。姚春苗[27]在研究中将布地奈德与硫唑嘌呤联合应用于AIH的治疗，结果显示，相较于泼尼松龙治疗，布地奈德的使用不仅获得的疗效更好，而且药物的相关不良反应较少，安全性相对理想。但目前关于布地奈德治疗AIH的相关研究并不多见，就目前的研究结果来看，布地奈德在使用后虽然不良反应较泼尼松龙更少，但因疗效较泼尼松龙低，极大程度地限制了其在临床的应用和推广，未来关于布地奈德在AIH治疗中的应用价值仍需大量研究加以验证。

1.4吗替麦考酚酯 作为霉酚酸前体类药物的一种代表性用药，吗替麦考酚酯可以对黄嘌呤核苷酸的合成活性产生抑制效果，进而对T淋巴细胞与B淋巴细胞产生抑制效果[28]。目前，吗替麦考酚酯已经被大量用于经硫唑嘌呤治疗效果不佳或药物耐受性低下的AIH患者的二线治疗，且多与泼尼松龙联合应用，联合应用较药物单独使用获得的治疗效果更好[29]。但因吗替麦考酚酯用于临床各类疾病的治疗存在一定的致畸性，特别是对于年轻女性患者，致畸性相对严重，这种药物的致畸性在很大程度上对吗替麦考酚酯的临床应用产生了影响，限制了其临床推广[30]。有研究对应用标准药物治疗后没有出现应答或不完全应答的患者，使用吗替麦考酚酯进行持续二线治疗8周后，93%的患者出现应答，其中71.6%的患者在单独使用吗替麦考酚酯后主要症状均有显著缓解[31]。由此可见，作为AIH的二线治疗用药，吗替麦考酚酯的应用具有一定价值。但目前与吗替麦考酚酯在AIH中应用价值的相关国内报道较少，因此，吗替麦考酚酯在AIH治疗期间获得的安全性是否理想仍需进一步探究。

1.5他克莫司 他克莫司是由链霉菌属分离制作得到的一种发酵产物，是近年临床常用的新一代免疫抑制剂。他克莫司主要通过抑制白细胞介素-2的合成和分泌，对T淋巴细胞的作用产生抑制，与环孢素相比，他克莫司使用后带来的T淋巴细胞抑制效果更强，因此近年已作为肝移植、肾移植的一线用药，同时在心、肺、骨髓移植等治疗中也有理想的应用价值；此外，他克莫司还可用于系统性红斑狼疮、特应性皮炎、自身免疫性眼病等多种自身免疫性疾病的治疗[32-33]。研究发现，他克莫司与吗替麦考酚酯用于经标准治疗不完全应答的AIH患者，两者的治疗有效率比较差异无统计学意义，但对于部分使用标准治疗方案干预后无应答或应答不完全的AIH患者，他克莫司的使用获益较吗替麦考酚酯理想[34]。可见，在未来临床治疗中，对于部分使用标准药物治疗方案干预后无应答或不完全应答的AIH患者，可以优先选择他克莫司进行二线治疗，以提高疗效。

2 PBC的药物治疗

PBC在临床上又被称为原发性胆汁肝硬化，这类肝病的病变涉及小叶间胆管，属于胆汁淤积型肝病，以中老年女性发病较常见，全身乏力是PBC主要的症状表现，部分患者可伴有皮肤瘙痒[35]。若PBC发病后未及时合理治疗，最终可进一步发展为终末期肝病。PBC根据症状表现又可分为无症状PBC和有症状PBC，其中有症状PBC患者更易合并肝硬化、肝衰竭、门静脉高压等合并症[36]。目前医学界对PBC的形成机制尚未达成共识，尤其是对于部分伴有皮肤瘙痒的患者，皮肤瘙痒机制尚未明确，PBC患者早期皮肤瘙痒可能与患者预后有一定联系[37]。

2.1熊脱氧胆酸 现阶段，熊脱氧胆酸是PBC的首选用药，熊脱氧胆酸能够很好地帮助PBC患者改善各项生化指标，对患者的治疗及预后均有较好的影响。使用熊脱氧胆酸治疗PBC患者主要的作用机制包括：胆管上皮细胞保护机制、门静脉周围干细胞保护机制，减少疏水性胆汁酸过度分泌对胆管上皮组织造成的损伤；刺激肝细胞与胆管细胞，减少胆汁酸介导的肝细胞坏死与凋亡的发生[38]。胡晨波等[39]对1例PBC伴桥本甲状腺炎患者行口服熊脱氧胆酸治疗，每次0.25 g，每日3次，持续治疗3个月后复查结果显示，患者症状、体征改善，肝功能恢复正常，甲状腺结节也消退。上述结果体现了熊脱氧胆酸对PBC的治疗价值。但该研究并未对熊脱氧胆酸治疗PBC的机制进行阐述，可能与熊脱氧胆酸降低了T淋巴细胞亚群表达有关。

2.2熊脱氧胆酸化学应答欠佳患者的治疗 虽然熊脱氧胆酸治疗PBC效果理想，但这种理想效果并不是针对全部PBC患者，依然有部分患者治疗效果不佳。对于应用熊脱氧胆酸治疗应答不佳的PBC患者，可以用布地奈德、贝特类药物、奥贝胆酸等进行补救治疗，其中以奥贝胆酸较常见。奥贝胆酸是一种新型用药，已获批用于部分经熊脱氧胆酸治疗无应答、不完全应答或无效的PBC患者的治疗[40]。作为一种法尼脂X受体激动剂，奥贝胆酸用于PBC的治疗可以降低患者碱性磷酸酶的表达，抑制总胆红素的合成和分泌，降低机体内总胆红素的浓度，以达到治疗的目的[41]。但奥贝胆酸对PBC患者肝脏组织学无显著改善作用，其使用价值仍有待探究[42]。

3 PSC的药物治疗

肝内外进展性前位闭塞性胆管炎是PSC的主要特征，这种胆管炎会严重破坏肝内外大胆管，若治疗不及时，可进一步发展为肝衰竭，甚至是肝硬化[43]。PSC患者多伴有炎症性肠病，治疗难度较AIH与PBC更高。目前可用于PSC治疗的药物并不多见，且无特异性药物，针对PSC患者主要应用熊脱氧胆酸治疗，可获得一定治疗效果。

应用熊脱氧胆酸治疗PSC患者在一定程度上可以对患者体内碱性磷酸酶的合成和释放产生抑制，并减少胆红素的分泌和释放，以降低PSC患者体内碱性磷酸酶及总胆红素水平，若将熊脱氧胆酸与甲硝唑联合应用于PSC的治疗，则患者的获益较单用熊脱氧胆酸好[44]。但目前也有相关的研究指出，熊脱氧胆酸治疗PSC可能会降低患者碱性磷酸酶与胆红素的表达，但在改善患者预后方面并无明确价值，部分患者在停用熊脱氧胆酸后，碱性磷酸酶的表达水平有所回升，但这一结果仅反映了熊脱氧胆酸对治疗PSC有一定效果，尚不能证实熊脱氧胆酸的具体使用价值[45]。目前，国内关于熊脱氧胆酸单用治疗PSC的相关研究较少。欧洲肝病学会、美国肝病研究协会均不建议对PSC患者使用熊脱氧胆酸治疗，认为熊脱氧胆酸可能不仅无法获得理想的疗效，同时还将增加患者的药物不良反应，安全性尚未明确，不可盲目使用[46]。近期的一项研究结果发现，万古霉素用于PSC患者的治疗可以很好地降低患者碱性磷酸酶的表达水平，但万古霉素影响碱性磷酸酶表达的机制目前尚未明确，只能推测万古霉素可能是未来PSC的新治疗方向，其作用机制仍需大量实验研究的分析验证[47]。

4 小 结

糖皮质激素联合硫唑嘌呤或糖皮质激素单药治疗可作为AIH的标准治疗方案，而对于应答不理想或不耐受糖皮质激素不良反应的AIH患者，吗替麦考酚酯、布地奈德等均可作为二线治疗的选择用药，但两者用于二线治疗的有效性与安全性仍待证实。熊脱氧胆酸用于早期PBC患者的治疗价值已得到证实与认可，法尼脂X受体激动剂奥贝胆酸用于难治性PBC患者可以获得理想效果，但这些药物用于PSC的治疗依然有局限，且PSC的治疗至今仍缺乏特异性的有效手段。目前，已有其他新型治疗ALD的药物在相关动物实验研究中得到验证，但研究尚处于实验阶段，其用于临床的有效性与安全性仍待考究。相信随着医学临床对ALD的不断认识，将进一步推进各类新药的研发，找到更为合理、有效且安全的药物使用方案。