肝癌干细胞的靶向治疗研究进展

冉小柯，陈晓琦

（1.河南中医药大学第一临床学院，河南 郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院消化科，河南 郑州 450000）

近年来靶向治疗技术的发展迅速，靶向药通过信号传导通路中作用于关键基因，帮助机体逆转、延迟或阻止肿瘤发生的机制已得到临床多方面证实。

1 基因水平上的靶向LCSCs

包括敲除癌基因，以及恢复沉默的肿瘤抑制基因。癌基因的激活或癌蛋白的过分表达增加了LCSCs的增殖和致瘤性，而抑癌基因的突变、缺失、启动子失活或其他遗传学变化也能引起正常细胞的恶性改变增加。相关的癌基因有乙型肝炎病毒PreS 1、BC047440、14-3-3ζ 、HSP90 、ANXA3、SIRT1、ADAM17；抑癌基因有shp2、Pten、C8orf4、p53、Numb。目前研究证明与肝癌形成相关性最大的因素是乙肝病毒(HBV)感染，其中HBV包膜上的PreS 1与肝细胞表面特异性受体结合是HBV感染的第一步。研究证明敲除PreS 1的基因可消除LCSCs，这提示通过靶向LCSCs抑制PreS 1可能是治疗HBV相关肝癌的新方法。

2 分子水平上靶向LCSCs

分子水平上靶向LCSCs，包括调控非编码RNA的稳定性，减少肿瘤标记物，抑制TFs，阻断LCSCs的重要信号通路。非编码RNA包括微RNA (miRNA)和长链RNA (lncRNA)。微RNA是一类碱基短的非编码RNA，通过转录后对调控靶基因的不同表达在不同的进展中发挥抑癌或致癌的双向作用，而长链非编码RNA（lncRNA)碱基长且蛋白编码潜能较低或不存在。TFs家族包括HIF-1a ELK3、TF ELK3、KLF8等领域，它们通过调节剪接、招募TFs因子来调节LCSCs上mRNA的变化。LCSCs的几种重要信号通路在HCC的发生发展中也起着重要作用，为肝细胞癌的治疗提供了一些有效的靶点包括，这些通路包括Wnt /p-catenin信号通路、P/3k/Akt/mTOR信号通路、Akt/ GSK-3B/B-catenin信号通路、STAT3信号通路、RAS/RAF/MEK/ERK信号通路、Notch信号通路。目前研究最深入的是以lncRNA和miRNA为代表的RNA分子系统。lncRNA 已经被证实是致癌基因，可诱发肝癌发生并加速肝癌细胞的生长和转移，与肝癌细胞的增殖、侵袭及疾病预后密切相关，如激活裸鼠模型体内的 Kras基因，导致正常细胞增殖失去控制而产生癌变。经临床检验，前列腺特异性lncRNA PCA3已成为FDA认证为的第一个lncRNA水平的的前列腺生物标志物。以lncRNA为治疗靶点同样具有科学性，在动物模型中，以lncRNA Malat1 为靶点治疗，可明显减少肿瘤细胞的分化与转移，足以证明以lncRNA为靶点的治疗癌症的显著效果。此外，治疗癌症的miRNA-34模拟物(I期临床试验) 和治疗肝炎的抗mirs靶点miR-122 (ii期临床试验) 等几种针对miRNA的研究已进入临床试验阶段。

3 在细胞水平靶向LCSCs

抑制自噬以防止健康细胞向恶性细胞转化，降低癌细胞内外的应激反应，且在肿瘤发展的不同阶段发挥不同的作用，抑制肿瘤的发展。研究结果证明，自噬抑制剂氯喹对肝癌干细胞特性有明显的抑制作用。Nanog是TFs家族中一种含同源域的因子，其在肿瘤干细胞获得和发展的调控中发挥着关键作用，氯喹可以通过抑制Nanog来抑制LCSCs的形成，并通过减少自噬体溶酶体来抑制自噬量。研究发现自噬可能是导致索拉菲尼治疗肝癌疗效减弱和发生耐药的重要因素，通过氯喹与索拉非尼的细胞实验发现，氯喹处理后的培养给药组的细胞增殖率（P＜0.05），促进细胞凋亡率（P＜0.01），氯喹处理后的培养给药组较未加氯喹处理的给药培养组相比细胞增殖抑制更为明显，促细胞凋亡量明显偏多。实验结果表明，氯喹可显著下调细胞自噬相关蛋白的比值，从而促进细胞凋亡。

4 结 语

我国是原发性肝癌的高发区之一，其中新发病例约占全世界的54%。人们已经认识到LCSCs通过复杂的串扰相互作用完成分化与自我更新。因此，LCSCs各靶点的联合治疗可能提高HCC治疗的疗效。在这篇综述中，我们总结了基因、分子和细胞水平上LCSCs的治疗靶点，为HCC的治疗提供了新的思路。综上所述，以肝癌干细胞为治疗靶点是治疗HCC最具有前景的治疗手段。