儿童重症支气管哮喘的识别与管理

凌锦春 黄宇戈

广东医科大学附属医院儿科,湛江524000

支气管哮喘(哮喘)是一组临床表型多样的异质性疾病,大多数儿童可通过低中剂量吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids,ICS)实现哮喘控制,但仍有一部分患儿病情严重,对常规治疗有耐药性。据儿童哮喘及其他过敏性疾病的国际研究报道,全球青少年重症哮喘患病率为6.9%,其中,亚洲-太平洋、北欧及东欧地区均为3.8%,北美为11.3%[1]。重症哮喘研究项目中约30%重症哮喘儿童因呼吸衰竭需终身插管,这部分儿童未来因哮喘死亡的风险很高[2]。由此可见,重症哮喘严重威胁生命安全,降低生活质量。

1 重症哮喘的定义

重症哮喘是指在过去1年中≥50%时间需要使用高剂量ICS联合长效β2受体激动剂(long-acting beta 2-agonists,LABA),或白三烯受体拮抗剂,或茶碱,或全身激素治疗,才能维持哮喘控制,或在上述治疗下仍不能控制的哮喘[3]。

2 重症哮喘的识别

2.1 确定是否为哮喘患者 在诊断重症哮喘前,临床医师应高度怀疑哮喘的诊断,并评估患者是否有哮喘症状。据报道,把非哮喘状态误诊为哮喘控制不良高达12%～30%[3-5]。重症哮喘的诊断需详细询问病史,包括咳嗽、气喘、胸闷等症状及诱因,家族史,既往治疗及对治疗的反应[6]。下一步评估是否存在可逆性气流受限及其严重程度。多数重症哮喘儿童肺功能正常,或在没有急性发作的情况下,仅表现为轻微的气流阻塞,无大气道受累,第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)通常是正常的。其他肺功能参数,如FEV1/FVC,预测FEF25%-75%,或支气管舒张试验后的FEV1,能更好地反应气道阻塞情况,评估哮喘的严重程度。必要时完善支气管激发试验,了解当前治疗(特别是高剂量ICS)对气道高反应的影响。

而胸部高分辨率CT、支气管镜检查和支气管肺泡灌洗、汗液Cl-测定、鼻咽或气道纤毛活检,免疫球蛋白系列及特异性抗体,食道p H值检测或胸透检查可协助排除支气管扩张,肺实质或气道病变,囊性纤维化,原发性纤毛运动障碍,免疫缺陷,胃食管反流和吸入性疾病。

2.2 鉴别难治性哮喘与重症哮喘 确诊哮喘后,下一步是鉴别难治性哮喘。临床上常将重症哮喘与难治性哮喘混淆。难治性哮喘是指使用全球哮喘防治创议(Global INitiative for Asthma,GINA)方案第4或5级治疗方案,仍不能控制的哮喘,与用药不充分/不适当,并存的疾病(如肥胖、胃食管反流、慢性鼻窦炎、肺部感染)、依从性差、过敏原暴露、误诊等密切相关。排除上述因素后方考虑重症哮喘的诊断。故需对依从性、并存的疾病、环境暴露等因素进行评估及控制。

2.2.1 患者用药依从性 儿童及青少年哮喘控制情况很大程度取决于其用药依从性。研究发现,用药依从性高于80%哮喘控制最佳[7]。故临床医师随访期间需详细询问哮喘儿童用药情况,并检查其吸入技术是否正确。

2.2.2 评估变应原及其他致喘因子 既往研究表明,85%以上的重症哮喘患者至少对一种吸入过敏原敏感[2,8-9],大多数重症哮喘儿童对多种过敏原敏感[9-10]。故评估患者居住环境至关重要。家庭环境评估包括持续接触的过敏原如尘螨、霉菌、动物皮毛、蟑螂、二手烟或其他污染物等[11]。而学龄期哮喘儿童在校期间症状恶化或假期时症状好转,需注意学校环境评估。研究发现,学校环境是过敏原接触的重要来源[12-13]。已证明教室特有的气载内毒素水平与哮喘儿童增加的症状评分显著相关。

2.2.3 并存疾病 引起哮喘控制不佳的疾病包括胃食管反流、慢性鼻炎/鼻窦炎、肺部感染、肥胖等。治疗上述并存疾病对哮喘控制有积极作用。

3 重症哮喘的管理

在吸入技术正确,并存疾病得到治疗,无持续过敏原刺激,且对GINA第4级方案有良好依从性的情况下,仍存在持续症状或频繁发作的重症哮喘儿童,建议升级治疗,必要时考虑附加治疗,可通过哮喘的表型、内型分类解释重症哮喘患者对常见哮喘药物的异质性反应,并指导新的附加治疗[14]。

3.1 重症哮喘表型及内型 根据气道免疫介导的炎症类型,哮喘可分为高Th2型及低Th2型两种内型。高Th2型哮喘通常表现为嗜酸粒细胞炎性反应,由过敏原、微生物、污染物等刺激气道上皮细胞分泌IL-25、IL-33,诱导CD4+T淋巴细胞分化为Th2,释放IL-4、IL-5、IL-13,在气道中募集嗜酸粒细胞、肥大细胞和嗜碱粒细胞,介导Ig E的合成,进而参与哮喘病理生理过程,如黏液生成、上皮下纤维化、支气管重塑和气道高反应性。这种嗜酸性内型在儿童期最为常见,临床上与早发性重症哮喘相匹配,与其他表型相比,其症状更重、特异反应性增加、肺功能受损、气道高反应性升高、发作次数增加、类固醇反应性增强[15-16]。由于此类型存在更易识别的生物标志物,已成为生物治疗(如抗IgE、抗IL-5)的靶点。相比之下,低Th2型哮喘表现为中性粒细胞性炎症或寡细胞性炎症,由IL-8、IL-17A、IL-2及其他T细胞相关细胞因子以及上皮细胞来源、细胞因子维持[17-19]。低Th2型哮喘在儿童中少见,表现为重症哮喘,对皮质类固醇不敏感[16,18,20]。

3.2 治疗

3.2.1 长效抗胆碱能药物 噻托溴铵是一种长效抗胆碱能药物,是美国(患者≥6岁)、日本(患者≥15岁)、新加坡和欧盟(患者≥18岁)等国家批准用于哮喘治疗的唯一长效抗胆碱能药物。根据GINA方案,在第4或5级治疗中,对＞12岁且使用ICS/LABA治疗哮喘仍未得到控制的患者,噻托溴铵喷雾剂可作为附加治疗的选择。在一项针对青少年的研究中,噻托溴铵附加治疗改善了中度哮喘患者的肺功能,FEV1显著提高[21-22]。

3.2.2 口服糖皮质激素 虽然全身用激素治疗是重症哮喘的一种治疗选择,但目前尚无针对儿童的治疗方案。短期全身激素治疗应采用最低有效剂量,并逐渐减量至维持哮喘控制的最低剂量。同时,其他非甾体类药物,如生物疗法或长效抗胆碱能药物,需考虑用于重症哮喘的管理。长期使用全身激素会增加肾上腺抑制、肥胖、高血压、骨折和骨质疏松等不良事件的风险。

3.2.3 生物疗法 生物疗法在重症哮喘患者中的应用越来越受到重视。目前市场上的生物疗法主要针对的是高Th2型哮喘。抗IgE单克隆抗体Omalizumab是首个用于治疗严重过敏性哮喘的生物制剂。Mepolizumab、Reslizumab、Benralizumab和Dupilumab是目前批准用于重症哮喘患者的新型生物药物[23-24]。本文仅介绍目前应用于重症哮喘儿童的生物疗法。

3.2.3.1 抗Ig E抗体 Omalizumab是重组人源化抗Ig E单克隆抗体,通过与IgE分子的特定区域结合,阻断游离IgE与肥大细胞、嗜碱粒细胞和其他免疫细胞上的Ig E受体相互作用,从而降低循环中的游离Ig E水平。适用于6岁以上、血清Ig E＞30 U/ml、至少对一种吸入过敏原过敏的慢性过敏性哮喘患者。治疗前根据患者血清总Ig E水平和体质量确定剂量及给药频率。对重症哮喘儿童的研究表明,Omalizumab可显著降低哮喘严重发作的概率和住院率,改善患者的哮喘症状和生活质量。使用Omalizumab治疗1年后,患者肺功能明显改善,类固醇需求减少[25-26]。临床上可通过血嗜酸粒细胞计数了解Omalizumab的治疗反应,对嗜酸粒细胞数＞0.3×109/L的哮喘患者,Omalizumab可显著减少哮喘发作。

3.2.3.2 抗IL-5 IL-5是嗜酸粒细胞活化、成熟、趋化不可缺少的细胞因子,诱导嗜酸粒细胞向气道内浸润,导致气道炎症。目前在青少年和成人哮喘中进行试验的抗IL-5治疗 共3种：mepolizumab、reslizumab和benralizumab。均未在12岁以下儿童中进行试验。Mepolizumab和reslizumab是人源化抗IL-5单克隆抗体。Benralizumab是针对IL-5受体的人源化单克隆抗体[26]。

3.2.3.2.1 Mepolizumab Mepolizumab是一种人源化单克隆抗体,可直接与IL-5结合。Mepolizumab通过与循环中的IL-5结合,阻断IL-5与表达于嗜酸粒细胞表面的IL-5受体结合,从而抑制IL-5的生物活性[27]。研究表明,Mepolizumab可使重症嗜酸性哮喘患者的哮喘发作减少约1/2,改善生活质量,并使大剂量ICS治疗的患者哮喘得到更好的控制[28]。研究还显示,Mepolizumab治疗可使支气管舒张试验前FEV1显著增加,并降低患者口服糖皮质激素的日常用药量。Mepolizumab被批准用于12岁以上的患者,血嗜酸粒细胞计数≥0.15×109/L或过去12个月内血嗜酸粒细胞≥0.3×109/L。建议用法是每4周皮下注射100 mg。

3.2.3.2.2 Reslizumab Reslizumab是另一种人源化抗IL-5单克隆抗体,也能阻断IL-5与IL-5受体的结合。目前已批准用于18岁以上、嗜酸粒细胞数≥0.4×109/L的重症哮喘患者。推荐给药方案为3 mg/kg,每4周静脉滴注一次。一项针对12～75岁嗜酸性哮喘患者的研究表明,与安慰剂相比,Reslizumab组患者哮喘发作次数减少,肺功能、生活质量均有改善,而严重不良事件的发生无显著差异[29-31]。另一项meta分析发现,对中重度嗜酸性哮喘,Reslizumab与Mepolizumab在疗效及安全性方面无显著差异。

3.2.3.2.3 Benralizumab Benralizumab是一种针对IL-5受体的人源化、抗嗜酸性单克隆抗体,IL-5受体在嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞表面表达。在使用高剂量ICS和LABA治疗的12～75岁重症哮喘患者中,Benralizumab显著改善了病情恶化率和哮喘症状[32-33]。使用Benralizumab的患者的健康相关生活质量也显著提高。常见的不良反应是哮喘恶化、上呼吸道感染和鼻咽炎。建议剂量为30 mg,前3剂每4周给药1次,然后皮下注射每8周给药1次。

3.2.3.3 抗IL-4/IL-13治疗 Dupilumab是一种针对IL-4受体的人源化单克隆抗体,阻断IL-4和IL-13共享的受体,在信号转导中起关键作用。在12岁以上的中重度哮喘未控制患者中,Dupilumab减少了严重哮喘发作的次数,提高FEV1,使哮喘的总体控制效果更好[34]。另一项针对激素依赖性重度哮喘患者的研究显示,Dupilumab治疗显著减少了口服糖皮质激素的使用,同时降低了严重哮喘发作率,FEV1也明显改善[35]。Dupilumab主要用于≥12岁嗜酸性表型或口服皮质类固醇依赖性哮喘的中度至重度哮喘患者。建议初始剂量为400～600 mg,后每隔1周给药200～300 mg。

3.2.4 支气管热成形术 支气管热成形术是经支气管镜射频消融气道平滑肌治疗哮喘的技术。美国食品药品监督管理局批准支气管热成形术用于成人重症哮喘的治疗,可改善生活质量,但其预后尚不清楚,且造成住院及不良事件的风险高,成本也高。目前的文献只针对成年人。不建议将其作为儿童的治疗选择。

4 总结

儿童重症哮喘是临床医师面临的重要挑战,需仔细评估,排除误诊,确认诊断,积极处理和治疗并存疾病,优化药物依从性,改善周围环境,选择适当的靶向药物,根据病情个体化治疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突