中西医结合干预疗法对肺癌患者生活质量影响的Meta分析＊

高雅婷 ，吴 迪 ，李泽庚 ，童佳兵 ，张星星 ，杨勤军

（1. 安徽中医药大学研究生院 合肥 230012；2. 安徽省中医药科学院中医呼吸病防治研究所 合肥 230012；3. 安徽中医药大学第一附属医院 合肥 230012）

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内具有较高的发病率和死亡率，严重影响人们的生活质量和生命健康[1]。病情的变化及化疗药物的应用不仅给肺癌患者的身体健康带来了威胁，还造成诸多心理社会问题。如何提高肺癌患者的生活质量水平，促进心理健康恢复，受到社会各界的广泛关注[2-3]。对于肺癌的治疗，目前主要采用手术、药物化疗、放疗及肿瘤分子靶向治疗等综合疗法，但是患者大多伴有老年疾病、生活质量低下、全身体能状况较差和严重的不良反应的发生[4]。研究证明，中医药疗法遵循“辨证论治”的原则，与常规西医治疗相结合能在一定程度上改善肺癌患者的躯体功能和心理社会健康，并提高其生活质量。相关研究数量虽多，但研究方法和质量参差不齐，且缺乏统一系统评价指导。为进一步明确中医药联合西医治疗对肺癌患者生活质量的影响，本研究基于循证医学方法对上述两种方法进行系统评价，以期为其临床诊疗应用和研究提供循证医学证据和理论依据。

1 文献资料和研究方法

1.1 资料来源

计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase 中国知网（CNKI）、维普（VIP）数据库、万方（WanFang Data）数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、收集关于中医药或中西医结合疗法对肺癌患者生活质量影响的临床随机对照研究，并手动检索相关会议论文，时限均为建库至2018 年10 月。中文检索词包括：肺癌、肺肿瘤、非小细胞肺癌、中医、中药、中西医、生活质量、随机对照、临床观察等，英文检索词包括Lung Cancer、Non-small Cell Lung Cancer、Traditional Chinese Medicine、TCM、Quality of Life、Randomized Controlled、Clinical Observation等。所有检索均根据各数据库采用相应的主题词、题名或关键词和常用字段进行检索。

1.2 纳入标准

本研究的纳入标准：①研究类型：中医药联合西医对症治疗对肺癌患者生活质量影响的随机对照研究（RCT）；②研究对象：符合卫生部《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[5]中肺癌的诊断或病理、细胞学诊断标准，且年龄≥18岁均可纳入；③干预措施：对照组采用西医常规治疗措施（包括化疗、放疗、三维适型、营养支持、止痛等对症治疗）；试验组在对照组的基础上增加中药汤剂口服或中药注射液；④结局指标：包括患者的实体瘤近期疗效评价，欧洲癌症研究与治疗组织制定的生存质量核心量表（EORTC QLQ-C30）[6]评分，Karnofsky 行为状态（KPS）评分，中医证候积分和体重情况。

1.3 排除标准

本研究的排除标准：①不符合肺癌的诊断标准及诊断不明确者；②动物实验、医案分析、护理、综述或研究进展等文献；③非随机对照试验、未严格设置对照组，研究设计不严谨；④研究数据不明确，有明显错误，统计学方法不恰当，数据资料无法利用的文献；⑤中医药疗法未详尽描述的研究；⑥重复发表或无法获取全文的研究。

1.4 文献筛选和资料提取

将检索出的所有文献导入文献管理软件EndnoteX7，由两位研究者严格按照纳入及排除标准分别对文献进行筛选，去除重复文献后，逐篇阅读所获文献的标题和摘要，排除明显不合格的文章。通篇阅读可能合格的文献，交叉核对，如遇分歧，由第三方协商解决。设计统一的表格提取纳入文献的基本信息及特征，资料提取的内容包括：文献作者、发表时间、纳入年龄、样本量、干预措施以及疗程、研究所关注的评价指标等。

1.5 文献质量评价

使用Cochrane 系统评价手册的偏倚风险评价工具及改良方法学质量评价表Jadad 评分[7]进行文献评估。Jadad 评分4-7 分为高质量，1-3 分为低质量。评价内容包括：①随机序列的产生，即使用的具体方法是否正确；②随机分配方案是否隐藏；③研究者和受试者是否使用盲法；④结局指标的评估实施盲法；⑤不完整结果数据，是否有失访、脱落数据的报道；⑥选择性报告结果；⑦其他偏倚来源。由两名评价员独立对这7个方面作出“high”“unclear”“low”的评价，如遇分歧由第三方协商判断。

1.6 统计学分析

本研究系统分析采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件实施。二分类变量资料使用比值比（Odds Ratio，OR）为效应量，连续性变量资料采用均数差（Mean Difference，MD）合并效应值，并计算95%的可信区间（Confidence Interval，CI）和P值。采用 χ2对各研究间进行异质性检验，根据I2的值判断异质性的大小，若不存在异质性或异质性较小（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效应模型（Fixed Effect Model）合并分析；若各研究间存在统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），则进行敏感性分析和亚组分析，排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型（Random Effect Model）。若提取的资料不全或无法进行统计学处理时，则进行描述性分析。采用漏斗图的分布形态来分析评价纳入文献的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程

根据检索策略共收集到相关研究1370篇，将所有文献的文题和摘要导入EndnoteX7，通过软件查重，排除重复文献363篇；进一步阅读标题和摘要，排除明显不相关的文献654篇，下载并阅读全文初步筛选出文献47篇，仔细阅读文章，排除数据资料无法利用文献31篇，最终纳入RCTs研究16篇[8-23]。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

本次 Meta 分 析 共 纳 入 16 项 RCTs[8-23]，1123 例 患者，其中试验组565 例，对照组558 例。文献发表时间2006-2018 年。其中，9 篇[11-13,15,18,19,21-23]比较了中西医结合治疗组和对照组治疗肺癌的近期疗效，5篇[9,10,14-16]进行了生存质量核心量表（EORTC QLQ-C30）评分，11篇[8,10-12,17-23]对比了 KPS 评分，7 篇[8,9,11,13,17,18,20]比较了中医证候评分，4 篇[11,21-23]进行了治疗后的患者体重状况的比较。2 组患者一般资料对比，基线资料基本一致，组间均衡性较好，具有良好的可比性。所有纳入研究的基本特征，见表1。

2.3 纳入文献的风险偏倚评价

本研究纳入的16 项RCTs 均使用随机分配原则，其中8 篇[8-10,12,14,21-23]描述了具体的随机分配方法，其余均仅提及随机法。3 篇[14,22,23]文献使用分配隐藏，所有文献均未描述盲法的实施。在结果数据的完整性方面，仅有1 篇[10]文献报道了病例的脱落，并说明其原因，其余研究报道数据均完整。所有研究均不能清楚的评判是否存在选择性报道结果和其他偏倚。各研究疗效结局指标的偏倚结果较稳定。偏倚风险评估结果见图2。

图1 纳入文献的筛选流程图

表1 纳入文献基本特征

2.4 Meta分析结果描述

2.4.1 中西医结合干预对肺癌患者近期疗效的影响

9 项研究[11-13,15,18,19,21-23]比较了中西医结合治疗组和对照组对肺癌患者实体瘤近期疗效的影响，治疗组308 例，对照组300 例，总体合并后的异质性为：χ2=3.30，I2=0%，P=0.91，表明总体纳入的研究无明显异质性，具有同质性，采用固定效应模型进行合并分析，分析结果表明，治疗组实体瘤的近期有效率高于对照组，差异有统计学意义［OR=1.66，95%CI（1.14，2.44），Z=2.61（P=0.009＜0.05）］，见图3。

2.4.2 中西医结合干预对肺癌患者生活质量功能状态的影响

5 项研究[9,10,14-16]使用了生活质量核心量表（EORTC QLQ-C30）对353 例患者的各个生活质量功能状态进行评估。经Meta分析后发现，中西医结合干预组在功能量表整体健康、躯体功能及情绪功能等方面评分均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），而在症状量表疼痛（P=0.09）、恶心呕吐（P=0.15）及经济困难方面（P=0.31）差异无统计学意义（P＞0.05）。总体上，中西医结合干预治疗组患者的生活质量优于对照组。见表2。

2.4.3 中西医结合干预对肺癌患者KPS评分的影响

11 项研究[8,10-12,17-23]比较了中西医结合干预疗法对肺癌患者KPS 评分的影响，治疗组381 例，对照组374例，异质性检验χ2=19.89，P=0.03，I2=50%，差异有统计学差异，表明各研究间存在一定的异质性，应采用随机效应模型合并分析。Meta 分析结果显示，治疗组KPS 评分优于对照组[MD=7.86，95%CI（6.62，9.10），Z=12.44（P＜0.00001）]，差异有统计学意义，见图4。

图2 纳入研究偏倚风险的评价结果

图3 2组患者实体瘤近期疗效比较的森林图和偏倚风险分析

2.4.4 中西医结合干预对肺癌患者中医证候积分的影响

7 项研究[8,9,11,13,17,18,20]比较了中西医结合干预疗法对肺癌患者中医证候积分的影响，治疗组251例，对照组251 例，异质性检验χ2=22.76，P＜0.00001，I2=100%，差异有统计学意义，提示各研究间存在高度异质性，采用随机效应模型。分析结果显示，治疗组中医证候积分优于对照组[MD=-7.21，95% CI（-10.78，-3.63），Z=3.95（P＜0.0001）]，差异有统计学意义，见图5。

2.4.5 中西医结合干预对肺癌患者体重状况的影响

4项研究[11,21-23]比较了中西医结合干预疗法对肺癌患者体重状况的影响，治疗组140 例，对照组137 例，异质性检验χ2=2.32，P=0.51，I2=0%，差异有统计学差异，各研究间无明显异质性，具有同质性，采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，治疗组体重优于对照组[MD=2.72，95% CI（1.42，4.02），Z=4.09（P＜0.0001）]，差异有统计学意义，见图6。

2.5 安全性分析

1 项研究[19]明确提出未发生不良反应，9 项研究[9,11-13,17,19,20,22,23]报道了不良反应的产生情况。其中，5项研究[12,17,20,22,23]报道了中西医结合治疗试验组血液学毒副反应发生率较对照组低，4项研究[13,20,22,23]报道了治疗组胃肠道反应的发生率（如恶心呕吐、食欲不振等）明显低于对照组，2 项研究[13,23]报道了肝功能损害的程度及发生率均低于对照组，1 项研究[12]报道了治疗组周围神经感觉异常优于对照组，1 项研究[13]描述了在骨髓抑制、静脉炎和心律失常等方面的发生率，试验组显著低于对照组，两组比较差异均有统计学意义。1 项研究[9]仅提及治疗组不良反应的发生率低于对照组，未详尽描述；1 项研究[11]报道了治疗组与对照组发生的不良反应无明显差别，差异无统计学意义。

表2 中西医结合治疗对肺癌患者功能状态影响的Meta分析结果

图4 2组研究KPS评分比较的森林图和偏倚风险分析

图5 2组研究中医症候积分比较的森林图和偏倚风险分析

图6 2组研究体重状况比较的森林图和偏倚风险分析

2.6 敏感性分析

采用随机效应模型对近期疗效、体重情况进行再次分析，用固定效应模型对KPS 评分及中医证候积分进行分析，结果显示其研究结果的方向和显著性并未改变，说明该研究结果对不同效应量的改变均较稳定。采用相反的效应模型对生活质量各个功能状态进行分析，结果显示在疼痛、恶心呕吐及经济困难方面Meta 分析结果发生改变，差异均有统计学意义，说明中西医结合干预治疗对改善肺癌患者疼痛、恶心呕吐及经济困难的结论需要研究者进一步审慎。依次删除不同的研究后，重新分析剩余研究，评价结果未发生本质的改变。敏感性分析结果显示，本次研究结果较可靠，具有参考价值。

2.7 发表性偏倚

目前，最简单、最常用的方法是采用漏斗图分析文献的偏倚性。以结局指标实体瘤近期疗效评价进行检测。结果表明漏斗图分布不对称，说明可能存在一定的发表偏倚，见图7。

3 讨论

3.1 中西医结合疗法对提高肺癌患者生活质量的理论依据

纳入的16 篇文献均以中药汤剂或中药注射液作为干预措施或干预措施之一，以西医常规治疗、化疗、放疗、三维适型、营养支持、药物止痛等作为对照措施。Meta 分析结果显示，中西医结合治疗组生活质量功能状态积分、近期有效率、KPS 评分、中医证候积分及体重状况优于对照组。中医学从整体观出发认为，肿瘤的发生大多是在人体正气虚弱、阴阳失衡之时，邪毒内侵，引起脏腑器官功能紊乱。《内经》云：“邪之所凑，其气必虚”“正气存内，邪不可干”，肿瘤的发生发展就是人体内正邪之气相互斗争、相互消失的过程。正如《医宗必读》云：“积之成也，正气不足而后邪气踞之。”[24]肺癌的病因病机即正气内虚，毒邪内侵。肺癌病证类属中医学“肺胀”“息变”“肺积”等范畴。人体长期处于气滞血瘀状态，痰凝毒聚，相互胶结、蕴郁成瘤。其发病基础即为正气不足，邪毒化火，伤阴耗气，脾胃受损，气血生化之源不足。在整个治疗过程中，遵循“益气扶正固本”的治疗原则，以机体消化呼吸功能障碍等状况为重点，通过辨病与辨证相结合、扶正与祛邪相结合，着眼于整体与局部，应用滋阴养肺、益气健脾之中药，并根据临床症状灵活辨治。

图7 中西医结合法治疗肺癌近期疗效评价的漏斗图

随着WHO 医学模式由生物—医学模式向生物—心理—社会—医学模式的转变，医学研究领域越来越重视生活质量的改变，改善和提高肿瘤患者的生活质量，延长其生存期尤为重要[25]。生活质量是一个综合评价患者生理、心理、社会功能以及疾病本身引起的症状和体征的体系[26]。放疗和化疗虽然可以在肺癌病变中发挥作用，但不良反应大，严重损伤机体，甚至会引起攻邪伤正的发生，影响患者的生活质量[27]。中医药及中西医结合治疗肿瘤疗效显著，缓和持久，然而其缺乏攻击性的抗癌药物，不能在短期内缩小瘤体，但在晚期肺癌患者改善临床症状，控制肿瘤的增殖和转移，增强机体的免疫力及抗病能力，缓解疼痛，减轻放化疗的毒副作用，延长生存时间等方面疗效独特[28]。

3.2 中西医结合治疗肺癌的应用需进一步规范

纳入的16 篇文献所选用的中药汤剂或中药注射液不尽相同，主要有参麦注射液、参芪泻白散及扶正培元方等益气健脾养肺之中药。肺癌常见的证型有气阴两虚、痰阻血瘀、气虚痰湿、阴虚内热、痰凝毒聚等。辨证论治是在主证的基础上，根据不同的次证加减。在补益整体的基础上，气阴两虚者加养阴扶正除积之药；痰阻血瘀者加活血化瘀、理气化痰之剂；气虚痰湿者加用健脾祛湿化痰之剂；阴虚内热者养阴清热、润肺解毒；痰凝毒聚者化痰散结、解毒除聚。然而，纳入的研究中仅1 篇文献[13]以中医辨证分型口服中药配合化疗为干预措施，其余均未提及辨证论治口服中药。一般来说，肺癌的中医药治疗在益气扶正固本的基础上，根据各型加用活血、化痰、健脾、养阴之药物，并适当加用解毒散结、抗癌消肿之品[29]。

3.3 纳入研究的方法学质量不高

共纳入16 篇文献，仅8 篇[8-10,12,14,21-23]使用具体的随机方法（随机数字表法5 篇[8-10,12,21]、信封法随机2篇[14,22]，纸袋法随机1 篇[23]），其余均未交待具体的随机方法。3 篇文献[14,22,23]描述了随机分配方案是否隐藏，所有文献均未说明是否使用盲法。因此，纳入随机对照研究的方法学质量较低。16 篇文献均未提及使用盲法，是由于很难对研究者和受试者同时实施盲法，中西医临床类研究采用盲法进行干预是比较困难的，但应尽可能对研究者实施盲法，并对受试者进行详细地汇报，降低研究的偏倚性，以确保结果数据的完整性。同时，应尽可能报道患者的配合程度，有无失访或退出，保证疗效，以便研究者进行后续研究。

3.4 中西医结合疗法的治疗方案分析

本研究纳入的16 篇文献中均提及西医常规治疗（包括放化疗、营养止痛等），但部分文献未具体描述对照组改善患者生活质量的干预措施。Meta 分析是在原有文献研究方法一致性的基础上进行的，尽管均使用中西医结合疗法进行干预，但不同研究间的差异也会导致结果的科学性。就干预时间而言，5 项研究[9,14,16,18,21]持续 2 月，7 项研究[10,12,15,17,20,22-23]为6 周，1 项研究[8]为 9 周 ，2 项[13,19]为 3 月，1 项[11]历时 5月。就干预措施而言，黄晓玲[11]在对照组基础上配合八段锦，其余均采用中药汤剂联合西医放化疗为干预措施。就干预人数而言，各项研究间亦不同，沈盛萍[13]各试验组选取50 例为研究对象，沈礼平[15]则选取了25 名。

3.5 合理选择生活质量疗效评价指标

纳入的16篇文献采用的主要结局指标包括：实体瘤近期疗效、生存质量评分（EORTC QLQ-C30）、KPS行为状态评分、中医证候积分和体重情况。本研究通过系统分析结果显示，中西医结合疗法能有效提高和改善肺癌患者的临床症状，缓解疼痛，提高生活质量。但目前生活质量的评价指标繁多，针对生活质量国际和国内外肿瘤学会定期更新指南，还有多种生活质量评价量表。常用的评价量表有EORTC QLQ-LC43 以及FACT-L 生活质量评价量表，评价指标有体力状况评分表ZPS-5 分法、PFS 疲乏量表等侧面反应肺癌患者生活质量的情况。期待后续能加强对肺癌患者生活质量的评估量表以及治疗方法的研究和探索。

3.6 局限性

因纳入文献的样本特征、干预措施、评价指标、干预时间等因素的差异，可能导致结果的异质性增加。在所有的纳入研究中，生活质量评价、KPS 评分、中医证候积分以及体重状况均为主观评价的指标，未使用生活质量监测等客测量工具，导致本次研究结果的科学性和可靠性受到影响。由于只检索了中英文已发表文献，几乎没有阴性结果的文献，导致发表偏倚。本研究纳入的样本量较小，文献质量良莠不齐，根据Jadad 提示评分总体方法学质量较低，未进行具体的随机数字分配、分配隐藏及实验方案盲法的实施情况等，影响研究结果的可靠性。

4 结论

综上所述，随着生活质量在癌症疗效评价指标中的作用越来越重要，充分研究中医药联合西医疗法提高肺癌患者生存质量的疗效和为晚期肺癌患者带来的生存优势，建立标准化、规范化中医肿瘤疗效综合评价体系，探索最佳的中西医治疗肿瘤生活质量评价体系将是未来研究的重点。

本研究提示：中西医结合干预疗法能明显提高肺癌患者的生活质量、改善临床症状、减少不良反应、安抚患者的情绪，安全性更高。但鉴于本次研究的局限性，影响了结论的可靠性。因此，本研究在设计和实施临床试验时，有必要进行大样本、多中心、高质量的随机对照双盲试验，根据国际统一的诊断标准及评分标准评价指标，规范化报道，为证实中西医结合疗法提高肺癌患者生活质量的有效性和安全性提供更加有力的证据。