基于数据挖掘的古代治疗肺痨的用药规律研究＊

陈小丽，许光兰，赵 媚，王光耀，吴红英，陈青蓝，明春玉

（1. 广西中医药大学研究生学院 南宁 530001；2. 广西中医药大学第一附属医院 南宁 530023）

肺痨是一种具有传染性的慢性虚弱性疾病。以咳嗽、咳血、潮热、盗汗以及形体逐渐消瘦为主要临床特征[1]。肺痨的名称历代变迁不一，总的而言大致分为两类：一类是根据其症状特点而命名，如肺痨、骨蒸、痨瘵、伏连、劳嗽（痨嗽）、肺痿等，一类是因其传染性而命名，如传尸、尸注、鬼疰等。相当于现代医学的肺结核病。肺痨病因为感染“痨虫”，正气的强弱是发病的关键，其病理性质为阴虚，病位在肺，久则可传脾肾，进而影响整体。目前，随着耐药结核的出现对患者的生存和公共健康构成重大挑战,给肺结核的治疗带来诸多困难，已受到全球的关注[2]，通过翻阅文献记载，发现古代中药复方在防治肺痨方面有独到的用药经验，值得当今去深入研究并加以利用。

目前数据挖掘技术越来越成熟，能够从海量数据中发掘其规律性，并通过一定的技术手段处理之后，找出共性规律与差异性，为指导临床中医药的辨证论治提供理论依据[3]。对此，本研究利用频数分析和关联规则的数据挖掘方法对古代中药复方治疗肺痨的用药规律予以进一步分析，以期对现代中医临床辨证施治提供理论指导和借鉴。

1 资料

1.1 处方来源

以“肺痨”、“骨蒸”、“痨瘵”、“伏连”、“劳嗽（痨嗽）”、“肺痿”、“传尸”、“尸注”、“鬼疰”等为关键词，检索《中华医典》所有与肺痨相关的医案。

1.2 纳入标准

（1）《中华医典》中包含上述关键词所有医案，筛选医案中的“主治”或“功用”项中明确记载有“肺痨”、“骨蒸”、“痨瘵”、“伏连”、“劳嗽（痨嗽）”、“肺痿”、“传尸”、“尸注”、“鬼疰”的处方。（2）处方不限，汤剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂均为纳入对象。（3）药味不限，通过筛选,共收集明确治疗肺痨的处方共749首。

1.3 排除标准

（1）主治或功用虽然有“骨蒸”、“痨瘵”、“伏连”、“劳嗽（痨嗽）”、“肺痿”、“传尸”、“尸注”、“鬼疰”等关键词，但相关症状描述不符合肺痨临床症状表现的处方。（2）药物组成相同但处方名称不同者仅纳入1 次。（3）用药记载不全的处方。

2 方法

2.1 数据规范化

以《临床中药学》（第2 版张廷模主编）以及《中药大辞典》为标准，对所得的中药名进行统一管理规范。例如把白茯苓、赤茯苓合并统计为茯苓，天冬、天门冬合并统计为天冬，麦冬、麦门冬合并统计为麦冬，炙甘草、生甘草合并统计为甘草。对检索医案处方中出现的“姜”、“生姜”统一合并统计为生姜，由于生姜与干姜炮制后性味功效明显改变，对检索医案处方中出现的“干姜”予以分开统计。另有一些特殊药物在《临床中药学》及《中药大辞典》皆无记载的，参考原著对该药物功效的定义。

2.2 数据库的建立

通过Excel 2010 软件建立肺痨处方数据库，由2人分别输入数据，完成后交叉核对，不一致处查看原文讨论解决。

2.3 统计分析

本研究统计分析包括频数分析、聚类分析、因子分析、关联规则分析：（1）频数分析：运用IBM SPSS Statistics 23 软件中描述统计—频率分析方法，计算药物的种类及每味药的使用频数，得出高频核心药物。（2）聚类分析：采用IBM SPSS Statistics 23 软件中的Ward 联结聚类算法对高频药物进行聚类分析。（3）因子分析：使用IBM SPSS Statistics 23 提取公因子，进行因子分析。（4）关联规则分析：利用IBM SPSS Modeler 15.0 数据挖掘软件进行建模，通过Apriori 算法对高频药物进行关联规则分析并挖掘药对配伍规律，设置最低条件支持度≥8%，最小规则置信度≥72%，提升度＞1，见图1。

3 结果

3.1 药物频数、频率分析结果

经统计，共收集749首肺痨治疗处方，中药种类共计475味，每种药物至少使用一次，使用频数排列在前10 味的中药分别是：甘草、人参、茯苓、当归、芍药、麦冬、生姜、白术、柴胡、生地黄。使用频数≥50 次的42味药物由高至低分布见表1。

3.2 药类频数、频率分析结果

为直观了解肺痨治疗处方常用药物的功效特点，将频次≥50 次的药物以功效类别为依据进行统计，治疗肺痨处方中药物类别出现频次从高至低为补虚药、清热药、化痰止咳平喘药、解表药、（健脾）利湿药、行气药、收涩药、活血化瘀药、温里药、开窍药、安神药、驱虫药、攻下药、攻毒杀虫药，详见表2、图2。

3.3 聚类分析结果

采用 IBM SPSS Statistics 23 软件中的Ward 联结聚类算法对上述42 味高频核心药物进行聚类分析，结合相关中医理论共得中药聚类组合4 个。详见图3，表3。

3.4 因子分析结果

图1 古代治疗肺痨药物关联规则分析数据流

表1 高频数药物分布(频数≥50次)

表2 高频药物类别分布

图2 高频药物类别分布百分比柱状图

图3 药物聚类分析谱系图

表3 药物聚类组合

使用SPSS Statistics 23统计软件对42味高频核心药物进行因子分析，得出KMO 统计量为0. 766，Bartlett′s 球形度检验的近似卡方值（X2）=7548.569，f= 861，P=0.000，表明各变量间存在相关性，进行因子分析有意义。采用主成分分析法，提取初始值特征值＞1 的成分12 个，因子累计贡献率共57.408%，即表示可以涵盖大部分信息，运用Kaiser标准化的全体旋转法得到旋转成分矩阵成分图，见图4。把药物归入其贡献值最高的公因子内，可得12个公因子（F），见表4。

表4 公因子信息表

3.5 关联规则分析结果

药物关联采用IBM SPSS Modeler 15 数据挖掘软件中的Apriori 算法对高频核心药物进行关联规则分析，设置最低条件支持度≥8%，最小规则置信度≥72%，提升度＞1，得出肺痨中医药治疗常见的药对、药组。关联规则表示为“后项→前项”，按置信度由高到低排序。

3.5.1 根据数据挖掘结果,古代医家治疗肺痨药物关联二阶分析：设置最大前项数为1，共得关联规则8条，结果见表5。

表5 古代医家治疗肺痨药物关联二阶分析表

3.5.2 根据数据挖掘结果,古代医家治疗肺痨药物关联三阶分析：设置最大前项数为2，共得关联规则29条，结果见表6。

3.5.3 根据数据挖掘结果,古代医家治疗肺痨药物关联四阶分析：设置最大前项数为3，共得关联规则11条，结果见表7。

表6 古代医家治疗肺痨药物关联三阶分析表

表7 古代医家治疗肺痨药物关联四阶分析表

3.5.4 根据数据挖掘结果，设置强链接与弱链接，通过线条的粗细来表示药物之间的链接的强弱程度，得出古代医家治疗肺痨药物关联规则web 可视化布局图，见图5。

4 讨论

4.1 高频药物分析

图5 古代医家治疗肺痨药物关联规则web可视化布局图

古代医家治疗肺痨常以补虚培元、治痨杀虫为治疗原则，治以抗痨杀虫，活血祛瘀、滋阴降火、清热豁痰，后期注重扶正，治以健脾化痰、补益气血。本研究通过749 首肺痨治疗处方及475 味中药的用药频数分析，得出使用频数≥50 次的42 味高频核心药物，从这些高频药物中，可以看出为许多肺痨治疗方剂中的重要药物组成，如月华丸、琼玉膏、百合固金丸、鳖甲生犀散、青蒿鳖甲散、保真汤、麦门冬汤、参苓白术散等。高频核心药物中使用频数排列在前10 味的中药分别是：甘草、人参、茯苓、当归、芍药、麦冬、生姜、白术、柴胡、生地黄。甘草，味甘性平，归心、肺、脾、胃经，具有补心脾气，祛痰止咳，解毒，调和药性的功效。对于治疗肺痨的久嗽虚喘，有痰无痰皆宜；甘草能够调和方剂中的偏性、降低方中一些药物的毒性，故在肺痨治疗处方中惯用甘草，且现代研究发现甘草苷能增强细胞活力值，提高细胞抗氧化能力，对细胞具有保护作用[4]。人参，味甘微苦性温，归肺、脾、心、肾经，具有大补元气，补益脏气的功效，人参的主要成分人参皂苷Rg1、Rg3具有增强机体的天然免疫功能[5，6]。正气虚弱为肺痨发病的内在因素，其病位在肺，应以补肺气为主。葛可久《十药神书》言“呕吐咯血者，先以十灰散遏住……用独参汤补之”。《本草会编》提及“虚火可补，须用参、芪。又言，阴虚潮热，喘嗽、吐血，盗汗等证……是知阴虚痨瘵之症，未尝不用人参也。”由此可见，人参对于治疗肺痨有独到疗效，故在肺痨治疗处方中常用人参来补益肺气。茯苓，味甘淡性平，归脾、心、肾经，具有健脾化湿，安神宁心功效，临床广泛用于治疗呼吸系统疾病[7]。肺痨患者久咳伤肺耗气，肺脾皆虚，脾虚则食少纳呆，水湿健运、痰湿中阻，故古代医家在肺痨治疗处方中多用茯苓与补虚药联用健脾利水，培土生金。当归，味甘辛性温，归心、肝、脾经，具有补血、活血的功效，誉为“血家之圣药”，肺痨患者后期常阴虚致瘀，且咯血为肺痨症状之一，血溢脉外必留瘀血，瘀血久停复为痨瘵之因，现代研究表明，当归多用于气血瘀滞证常与补益气血药物联用,且搭配不同的药物可实现不同治疗目的[8]，故古代医家在肺痨治疗处方中常用当归。芍药，味苦性平，具有益气止痛之功，《灵枢·本神》中提到“阴虚则无气”，清代陈修园在《神农本草经读》谈到“益气者, 谓邪得攻而净, 则元气自然受益, 非谓芍药能补气也”, 映射出芍药通过化瘀的作用而使元气充沛，而肺痨病理性质为阴虚，故在肺痨治疗处方中常用芍药益气固本，且有现代研究发现芍药中的重要活性单体芍药苷具有补血和调节机体免疫功能[9]。麦冬，味甘微苦，性寒，归肺、胃、心经，具有滋肺、养阴生津的功效，其主要活性成分麦冬多糖能增强巨噬细胞在体内的吞噬能力，提高机体免疫力[10]。麦冬入肺经，清肺热，对于治疗肺痨患者阴虚内热出现的潮热、咳血等症状卓有成效，故在肺痨治疗处方中常用麦冬养阴滋肺。生姜，味辛性温，归肺、脾、胃经。具有散寒，温肺止咳的功效。肺痨中后期常阴阳两伤，古代医家常用生姜与补虚药中的甘草、大枣相配，徐徐助化阳气，具有辛甘化阳之功，同时又可调补脾胃，资后天之源。白术，味甘性温，归脾胃经，白术主要含有挥发油、内酯、多糖和氨基酸,具有健脾、益气、止汗、抗炎等多种功效[11]，肺痨病位在肺，脾为肺之母，脾虚则土不生金，故脾气虚常与肺阴虚同时出现，故在肺痨治疗处方中常用白术与人参、茯苓相配伍来补益后天之本。柴胡，味苦辛微寒，归肝、胆经，具有疏散退热，疏肝解郁，升举阳气的功效。肺主气，司呼吸，肺气阴不足则卫外不固，柴胡对于外邪侵袭而致的发热具有较好的解表退热作用，肺痨患者常正气虚弱，易感外邪，故在肺痨治疗处方中常用到柴胡。生地黄，味甘苦性寒，归心、胃、肝、肾经，具有清热凉血、养阴生津的功效。《本草秘录》提到：“生地……凉中有补……血得凉而止也。”肺痨多有潮热、咯血、痰中带血等症状，故在肺痨治疗处方中常用生地黄清热养阴。中药类别中占据前5类的是：补虚药、清热药、化痰止咳平喘药、解表药、（健脾）利湿药，这与高频核心药物使用频数前10味药物分布一致。其中补虚药占构成比44.87%,清热药占构成比11.40%，化痰止咳平喘药占构成比9.88%，解表药占构成比9.80%，（健脾）利湿药占构成比5.57%，从补虚药药类组成可得出，肺痨治疗处方中的补虚药以补气药（甘草、人参、白术、黄芪、大枣、山药）、补阴药（鳖甲、天冬、麦冬）、补血药（当归、熟地黄、芍药、阿胶）为主，客观地反映出补虚药物在肺痨治疗处方中的重要性，由此可以体现出，古代医家在肺痨治疗处方中，常以补虚药为主，以清热药、化痰止咳平喘药、解表药为辅。

4.2 药物配伍规律分析

在中药聚类分析中得4 个聚类组合，聚一类：雄黄、朱砂、犀角、大黄、桃仁、天灵盖、青蒿、槟榔、木香、麝香、鳖甲,这类组合以驱虫药、攻毒杀虫药、攻下药、活血化瘀药、行气药、清热药、开窍药相配伍，多为药性峻烈的药物，从这类药物的组成来看，可视为鳖甲生犀散加减，其功能主治为杀瘵虫，在肺痨病因中，认为感染痨（瘵）虫为其外因，《医学正传》中提出肺痨“杀虫、补虚”两大治法，《仁斋直指方论》言：瘵虫食人骨髓，血枯精竭，不救者多……治疗之法……次用鳖甲生犀散取虫。方中鳖甲滋退热除蒸，犀角清热、凉血、解毒，天灵盖补精养神，桃仁活血祛瘀，雄黄杀虫，槟榔驱虫，截疟，木香行气止痛，以达杀瘵虫之效。在抗痨杀虫方面，医案中多用峻猛攻逐之品配伍驱虫药，用以祛痨虫于体外，由于这类处方过于耗伤肺气，后世使用逐渐减少，但随着现代耐药结核的出现，这也许能为现代研究耐药结核治疗方法提供新思路。聚二类：桑白皮、紫菀、阿胶、杏仁、贝母、天冬、桔梗、大枣、半夏，这类组合以化痰止咳平喘药为主，“肺为痰之器”，肺痨患者病程长，肺脾虚弱，内生痰浊，而致气道阻塞，咳而气短，故化痰止咳药是治疗肺痨的重要环节。聚三类：山茱萸、牡丹皮、山药、肉桂、附子、川芎，这类组合以温里药、活血化瘀药、行气药、清热药相配伍，从这类药物组成来看，可视为肾气丸加减，张仲景曰：气虚有火，用肾气丸补而逐之，方中山茱萸、牡丹皮、山药、皆濡润之品，所以壮水之主，肉桂、附子，辛润之物，诸药合用，使肾气足而蒸腾阴精上乘, 以润心肺。肺得滋润, 气化如常, 则能布津液, 生肾水[12]。葛可久在《十药神书》中云：“夫人之生，皆禀天地之气而成形，宜乎保养真元……真元者，肾也”，肺痨后期，肺脾肾三脏交亏，故常用肾气丸滋养肾气之阴精，从而养真元，固根本。聚四类：知母、地骨皮、黄芪、陈皮、五味子、熟地黄、生地黄、柴胡、生姜、麦冬、白术、当归、芍药、茯苓、人参、甘草，这类组合以补虚药、清热药、解表药、（健脾）利湿药、收涩药相配伍，其中以补虚药为主，从这类药物组成来看，实为保真汤加减，葛可久《十药神书》提到保真汤补虚除热，主治虚弱骨蒸，方中人参、白术、茯苓、黄芪、甘草补益肺脾之气;天冬、麦冬、生地、熟地黄养阴;地骨皮、知母以清虚热；柴胡、当归、芍药以疏肝柔肝。肖洁[13]研究发现西药联合保真汤中西医结合治疗肺结核的效果会优于单纯西药抗痨方案,且能减少不良反应的发生;并有现代研究表明保真汤主要是通过增加巨噬细胞的IL-12 分泌量，从而增强了天然免疫和特异性免疫之间的联系[14]，故古代医家常用保真汤治疗肺痨以健脾益气，滋阴清热，培土生金[15]。

通过对高频核心药物因子分析发现，共分为12大类公因子，这与聚类分析的结果在一定程度上表现出一致性，因子F1、F4、F5、F11 包括（山药、当归、芍药、人参、白术、阿胶、茯苓、附子、肉桂等）以补虚药为主，配以温里药、具有（健脾）利湿药，体现出在肺痨治疗处方中，固本培元为其基本原则；因子F2、F6、F9、F12包括（桔梗、贝母、桑白皮、紫菀、杏仁等）以化痰止咳平喘药物为主，反映出化痰止咳为肺痨治疗过程的不可或缺的作用；因子F3包括（鳖甲、地骨皮、青蒿等）以清虚热为主，体现出在肺痨治疗上滋阴降火的基本治法；因子F7、F8、F10 包括（雄黄、朱砂、麝香、槟榔等）皆为药性峻烈的药物，表明在古代医家在治疗肺痨处方中多以峻猛攻逐之品以抗痨虫。

通过对高频药物的关联分析，在统计过程中发现其统计结果对于方剂的加减使用有较好的临床意义。在药物关联二阶分析中，当归配川芎活血兼补血，使血行而不凝滞[16]，甘草配桑白皮、陈皮或黄芪既补益肺气又能化痰止咳，生地黄配天冬养阴清热，这都体现了肺痨常用的“活血祛瘀”“滋阴降火”“健脾豁痰”治法。在药物关联三阶分析中，每条关联规则都用到了补虚药，且多以补虚药中的补气、补血为主，再配伍化湿豁痰的药物，以益气健脾利湿，断生痰之源，如：当归→熟地黄+芍药、甘草→陈皮+人参、甘草→白术+当归、甘草→黄芪+茯苓、甘草→黄芪+人参。在药物关联四阶分析中，亦是以补虚药为主，其中置信度＞80%的有两条，分别为当归→芍药+茯苓+甘草、人参→黄芪+当归+甘草，这两条基本为三阶关联分析的扩展，充分展现了古代医家治疗肺痨注重补虚培元的原则。

本研究通过运用数据挖掘的方法来对中药复方及单味中药治疗肺痨的用药规律进行深入总结分析，结果显示：在剖析治疗肺痨处方规律中，发现处方多以补虚培元为原则，以活血祛瘀、滋阴降火、清热豁痰、健脾利湿为治法，同时药物选择常以补虚药为主，并辅予清热药、化痰止咳平喘药及解表药，这与肺痨治疗原则基本契合，这为临床辨证施药提供有力指导证据。由于肺痨在古代文献中没有直接相应的病名，本次研究纳入749 首医案处方，此研究系统挖掘了古代医家治疗肺痨的用药规律，望今后类似研究中可以纳入更多疗效明确的医案，以期为临床施方提供更多有力参考。